Vírus da Hepatite C e resposta ao estresse celular: Implicações para Patogênese Molecular das Doenças do Fígado

Vírus da Hepatite C e resposta ao estresse celular: Implicações para Patogênese Molecular das Doenças do Fígado

Resumo: A infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) é um fator de risco para a progressão da doença hepática crônica, incluindo esteatose, cirrose e carcinoma hepatocelular. Com cerca de 3% da população humana infectados em todo o mundo, a infecção pelo HCV permanece um desafio global de saúde pública. A eficácia da terapia atual ainda é limitada em muitos pacientes infectados com HCV, assim, um maior entendimento da patogênese da infecção pelo HCV é desesperadamente necessário. Linhas emergentes de evidência indicam que HCV desencadeia uma ampla gama de respostas de estresse celular, incluindo a prisão do ciclo celular, apoptose, retículo endoplasmático (ER) estresse / resposta desdobrada da proteína (UPR) e autofagia. Além disso, estudos recentes sugerem que essas respostas celulares induzidos pelo HCV podem contribuir para doenças hepáticas crónicas, por modulação da proliferação celular, alterando o metabolismo lipídico, potencializadores e vias ontogênicas. Contudo, o mecanismo molecular subjacente à infecção por HCV na patogênese de doenças hepáticas crónicas ainda permanece a ser determinada. Aqui, nós reveremos a tensão de ativação de resposta conhecida de infecção por HCV in vitro e in vivo , e também a possível exploração da relação de uma variedade de respostas celulares com a patogenicidade de doenças associadas ao HCV. O conhecimento abrangente de progressão da doença mediada por HCV deve lançar novos insights sobre a descoberta de novos alvos terapêuticos e para o desenvolvimento da nova estratégia de intervenção.

Palavras-chave: HCV, fator de acolhimento; resposta celular, autofagia, estresse ER; resposta desdobrada da proteína; apoptose, danos no DNA; parada do ciclo celular, doenças do fígado

1. Introdução

O vírus da hepatite C (HCV) é um sentido positivo, vírus RNA envelopado, de fita simples classificadas no gênero Hepacivirus da família Flaviviridae [ 1 ]. O genoma viral é de cerca de 9,6 kb de comprimento e é incompleta, que é flanqueada por regiões não traduzidas (UTRs) na sua extremidade 5 'e 3' [ 2 ] ( Figura 1 A). O alvo do HCV é principalmente hepatócitos e a sua infecção é mediada por diversos cofatores de entrada localizados na superfície da célula, incluindo o tetraspaninas CD81, o receptor scavenger de classe B membro I (SR-BI), Claudina 1 (CLDN1) e occludin (OCLN) [ 3 , 4 , 5 , 6 ] ( Figura 1 B).Associado com lipoproteínas como um complexo, a partícula viral atribui aos glicosaminoglicanos (GAG) e o receptor de lipoproteína de baixa densidade (LDLR), e, em seguida, interage com o CD81 e SR-BI, [ 7 ]. Após re-localização para a junção estanque contendo CLDN1 e OCLN, a partícula viral é internalizada via dependente do pH, a endocitose mediada por clatrina. Apesar destes entrada conhecida (co) receptores de infecção por HCV, o receptor do factor de crescimento epidérmico (EGFR) e efrina receptor A2 (EphA2), foram identificados como novos factores (co) para a entrada de HCV através da promoção da associação CLDN1-CD81 e virais a fusão da membrana glicoproteína-dependente através de seus quinase (RTK) atividades tirosina [ 8 ]. Muito recentemente, Sainz et ai. também relataram que a