A Acondroplasia

Introdução:

A forma mais comum de nanismo humano é a acondroplasia, que afeta mais de 250 mil indivíduos em todo o mundo. Esta condição tem o fenótipo mais facilmente reconhecível, que se da pela anormalidade na biologia da placa de crescimento. A base molecular da acondroplasia foi explicada com a identificação do Fibroblast Growth Factor Receptor 3 (FGFR3) como o primeiro gene causador.

A mutação missense (silenciosa) que causa acondroplasia, resulta na ativação do FGFR3 e suas vias, que podem ser aumentadas na presença de ligantes de FGF. O crescimento ósseo é impulsionado por várias placas de crescimento e pela formação de centros de ossificação, ambos afetados na acondroplasia pela mutação de ganho de função do FGFR3.

Um recetor transmembranar importante para o crescimento linear dos óssos, entre as suas outras funções

O manejo e o tratamento da acondroplasia são os principais desafios de muitos centros envolvidos em doenças esqueléticas raras.

FGFR3 e o nanismo:

A acondroplasia é causada por uma mutação heterozigótica, localizada no gene FGFR3. Mutações que causam acondroplasia (aproximadamente 99%) surgem no mesmo nucleotídeo e resultam em uma substituição de glicina por arginina no domínio transmembranar da proteína FGFR3.

Na acondroplasia há um erro químico na estrutura do gene FGFR3 (no DNA), que altera a produção da proteína FGFR3, levando a uma alteração da sua conformação, que por sua vez faz com que fique excessivamente ativa. Como o FGFR3 é um controlador negativo do crescimento do osso, sua superatividade provoca comprometimento do crescimento do osso.

Na maioria dos pacientes com a doença, foi encontrada mutação no gene do receptor do fator de crescimento do fibroblasto tipo 3 (FGFR3), que está localizado no braço curto do cromossomo quatro.

A maioria dos casos (80%) de acondroplasia surge como nova mutação espontânea, e a alta frequência dessa condição se deve, em parte, ao efeito da idade paterna.

Durante o desenvolvimento pré-natal, o impacto mais visível relacionado à desregulação da sinalização do FGFR3 é no esqueleto. O ultrassom pré-natal pode detectar características comuns da acondroplasia, como: membros encurtados, elevação frontal, ponte nasal deprimida, base do crânio curta e tórax estreito. Essas características geralmente se desenvolvem após 26 semanas de gestação.

3. Diagnóstico e características clínicas:

O diagnóstico de acondroplasia é feito pela combinação de características clínicas e radiográficos, confirmado pela análise molecular do gene FGFR3.

Aproximadamente 80% dos casos surgem como uma nova mutação, e os indivíduos com acondroplasia experimentam uma variedade de fatores médicos (isto é, estenose- envelhecimento natural -do forame magno com compressão da medula, estenose espinhal, apneia do sono, aumento do risco de morte súbita), funcional (limitação com atividades da vida diária, autocuidado e acesso ao meio ambiente)