As Modificações nas Histonas

As modificações químicas que podem ocorrer nas caudas das histonas são: acetilação, metilação, ubiquitinação e fosforilação. Na acetilação, as enzimas Histona acetil transferases (HATs) retiram o acetil da molécula Acetil-Coenzima A para acetilar as lisinas na cauda N-terminal do core das histonas, essa modificação neutraliza as cargas positivas das histonas, e, com isso, ocorre o enfraquecimento da interação da cauda N-terminal  da histona com o fosfato “backbone” do DNA local de carga negativa, isso induz uma abertura local das estruturas da cromatina e confere uma estrutura mais aberta, logo, o DNA local é exposto, aumentando o acesso de fatores transcricionais e promovendo aumentos significativos na transcrição gênica. Na desacetilação ocorre o caminho inverso da acetilação, onde o grupo acetil é transferido para a Coenzima A, tornando a cromatina mais condensada e impedindo a expressão gênica.

Na metilação, através da catálise do HMTs, um grupo metil é adicionado em resíduos de lisina ou arginina das histonas H3 eH4, esses resíduos, incluindo H3K4, H3K9, H3K27 e H3K36 podem ser mono, di ou trimetilados. O número de metilações e o local onde elas ocorrem proporcionam diferentes conformações da cromatina e, consequentemente, a diferentes padrões de expressão gênica.  As metilações podem ativar o locus ao redor do promotor (H3k4me) ou inativar o locus do genes de heterocromatinas constitutivas (H3K9me) e facultativas (H3K27me). Estuda-se a possibilidade de histonas serem modificadas por influência de enzimas da metilação do DNA, esse processo pode interagir com proteínas que apresentam domínios de ligação à metilação e modulam a expressão gênica através da interação com histonas deacetilalases (HDACs) ou H3K4 metiltransferase, nisso. Em geral, a metilação está relacionada à repressão gênica, onde genes estão marcados (metilados) para não codificarem proteínas. A desmetillação ocorre por meio da catálise de HDMTs.

A fosforilação de histonas pode ocorrer em todas as classes das histonas, em resíduos de serina e treonina.  Tem sido associada à condensação, descondensação e a segregação cromossômica, transcrição e regulação transcricional do DNA e ativação da apoptose. Desta forma, a fosforilação da histona H3 está envolvida em dois processos estruturalmente opostos: ativação transcricional que requer a fibra de cromatina descondensada durante a interfase, e condensação cromossômica durante a divisão celular. Em geral, a fosforilação tem um papel regulador.

A ubiquitinação é um mecanismo de sinalização, e as informações transmitidas por esta marca podem depender da natureza da modificação, como mono ou poli-Ub, ou em quais resíduos de lisina ela ocorre (Di Fiore et al., 2003). Um exemplo disto é a monoubiquitinação das histonas. A ubiquitinação pode afetar o maior nível de enrolamento da cromatina, resultando assim num maior acesso do DNA à maquinaria de transcrição ou pode funcionar como sinal para o recrutamento de moléculas regulatórias que, por sua vez, afetam a transcrição. Em geral, é um processo pós-traducional que desempenha importantes funções ao nível da sinalização celular, da regulação do ciclo celular, da reparação do DNA e do controle de qualidade das proteínas, através da sua marcação no proteossoma.