Trabalho de Faculdade

PROPOSTA DE MODIFICAÇÃO MOLECULAR DO PROPRANOLOLATRAVÉS DA QUÍMICA COMPUTACIONAL

PROPOSAL FOR MOLECULAR MODIFICATION OF PROPRANOLOL THROUGH COMPUTATIONAL CHEMISTRY

Marcelly Nascimento Sousa, Maria Clara Alves Araujo, Mauricio José Conceição de Sá, Maýra Sibelle Ramos, Nelson Silva Carvalho, Rena Araujo Guimarães.

RESUMO

Neste artigo foi proposta a modificação e a otimização molecular do propranolol através de programas computacionais, visando melhorar sua biodisponibilidade e promover maior estabilidade metabólica. Inicialmente foi definido o fármaco e encontrado seu mapa farmacofórico, a fim de melhorar sua absorção e dificultar seu metabolismo, em seguida gerou-se a molécula e então utilizou programas como Marvin Sketch, Chem Sketch, Arguslab, no intuito de aplicar as devidas modificações na molécula gerada, calcular o log de P, calcular as descrições baseados em mecânicas quânticas e por último foram utilizado o programa preadmet para predispor algumas considerações sobre os novos compostos gerados, sobre sua farmacocinética e toxicidade. A estrutura do Propranolol foi gerada no Marvin Sketch e uma vez que foi adicionado o grupo amino e o dióxido de enxofre, notou-se uma repentina diminuição no log de P, além do aumento da massa molecular dos compostos, observou-se também que em relação acarcinogenicidade em testes com ratos todas deram negativos. Com base nos estudos realizados sobre a molécula do propranolol, foi possível chegar ao objetivo desse trabalho, que foi melhorar sua biodisponibilidade e promover maior estabilidade metabólica, por intermédio de métodos computacionais e cálculos dos parâmetros.

Palavras-chave: Propranolol. Modificação molecular. Mapa farmacofórico. Desenvolvimento de fármacos. Química medicinal.

ABSTRACT

In this article waspropose the molecular modification and optimization of propranolol through computational programs, aiming at improving its bioavailability and promoting greater metabolic stability. Initially the drug was defined and its pharmacophoric map was found, in order to improve its absorption and to hinder its metabolism, then the molecule was generated and then it used programs like Marvin Sketch, Chem Sketch, Arguslab, in order to apply the appropriate modifications in the molecule generated, calculate the log of P, calculate the descriptions based on quantum mechanics and finally were used to the program preadmet to predispose some considerations on the new compounds generated, on pharmacokinetics and toxicity. The structure of Propranolol was generated in the Marvin Sketch and once the amino group and the sulfur dioxide were added a sudden decrease in the log of P was observed, besides the increase of the molecular mass of the compounds, it was also observed that in relation to carcinogenicity in tests with rats all gave negative results. Based on the studies carried out on the propranolol molecule, it was possible to reach the objective of this work, which was to improve its bioavailability and promote greater metabolic stability, through computational methods and parameter calculations.

Keywords: Propranolol. Molecular modification.Pharmacophoric map.Drug development.Medicinal chemistry.

1. INTRODUÇÃO

De acordo com a União Internacional Química Pura e Aplicada ( IUPAC) químicamedicinal é uma disciplina com base em química envolvendo a invenção, descoberta, planejamento, identificação, preparação e a interpretação do mecanismo de ação molecular de compostos biologicamente ativos. Essatambém incorpora os estudos do metabolismo das relações entre a estrutura química e atividade. (OLIVAR; ANDRICOOPULO;GUIDO, 2010),

Atualmentea existência de programas computacionais de química e de os bancos de dados em rede é importantes ferramentas para a descoberta e planejamento de novos fármacos. Estes dados possibilitam um estudo comparado entre atividade biológica com as propriedades físico-químicas dos fármacos que se têm interesse. Novas moléculas com possíveis propriedades farmacológicas podem ser planejadas pelo reconhecimento de informações da estrutura-atividade de forma tridimensional, adquiridos pelas técnicas de modelagem molecular. De acordo coma IUPAC a modelagem molecular é o estudo das estruturas e das propriedades moleculares pelo emprego da química computacional e técnicas de visualização gráfica, objetivando oferecer uma representação tridimensional.( Rodrigues et al, 2002)

Em Unidade de Terapias Intensivas (UTIs) broncodilatadores inalatórios mais utilizados são os agonistas beta-adrenérgicos. Das vias conhecidas ainalatória é a mais escolhida pela sua disponibilidade pulmonar direta, havendo dosagens menores, possui início rápido de ação e reduzida absorção sistêmica, e consequentemente reduz seus  efeitos adversos. Além dessa via os agentes beta-adrenérgicos podem ser administrados através da via intravenosa, subcutânea ou oral. O uso de β2-agonistas tem como finalidades o alívio dos sintomas de problemas ocasionados no sistema e finção pulmonar, a melhora da qualidade de vida do paciente. Osalbutamol,farmaco β2-agonista de curta duração, é a droga de primeira escolha por possuirefeitos mais rápidos e melhor efeito broncodilatador, podendo seu uso ser reforçado em curtos intervalos de tempo na crise de broncoespasmo. (KNORST,2015).

Os ß2-agonistas são compostos de mistura igual de dois enantiômeros, possuindo R (right = direito) e S (sinister = esquerdo), isto é, a molécula existe como duas imagens de espelho. Osenantiômeros disporiam deatividade farmacológica diferente:forma inativa (distômero) e a ativa que estimula o receptor ß2 (eutômero). O S-salbutamol seria o responsável pela hiperreatividade. O R-isômero, ativo no receptor ß2, é metabolizado mais rapidamente, o que ocasionaria o acúmulo do s-isômero nos tecidos. a eliminação do distômero, por ser inativo, e a purificação do isômero R evitariam os efeitos secundários, melhorando dessa maneira a potência broncodilatadora, a maioria dos ß2-agonistas disponíveis são seletivos para os receptores ß2-adrenérgicos nas doses recomendadas. O início de ação é rápida e dura cerca de 4 horas. A seletividade pode vir a ser prejudicada quando doses muito altas são administradas ou quando são usadas outras vias que não seja a via inalatória ou quando há casos de hipoxemia. (FILHO, 1996).

O uso de medicamentos que promovem a broncodilatação retrata a base da organização de qualquer esquema de tratamento de pacientes portadores de asma, que vai desde ao no simples alívio de sintomas ocasionados pelo broncoespasmo até na reversão da broncoconstrição grave durante as crises.  os β2-agonistas de curta duração sob a forma de nebulímetro pressurizado (NP) são os fármacos usados frequentemente  na reversão do broncoespasmo provocados por exercícios ou por fatores inespecíficos. O emprego de broncodilatadores beta-adrenérgicos por NP proporciona uma ligeira liberação da substância ativa com a possibilidade de múltiplas doses com baixo custo (SILVA, 2004).