Aprendizado e memória e o sistema colinérgico

1. INTRODUÇÃO

O cérebro tem uma notável e duradoura capacidade de remodelagem que o faz adaptar-se ao desgaste natural que ocorre ao longo da vida de todos os seres. Por isso, no envelhecimento normal as habilidades cognitivas são diminuídas mais lentamente que as habilidades físicas (Erickson e Barnes, 2003). Não obstante a capacidade plástica cerebral, alguns níveis de prejuízos cognitivos são esperados com o aumento da idade. A redução da habilidade de aprender ou lembrar certos tipos de informações, a qual ocorre em decorrência do envelhecimento, foi denominada por Crook e colaboradores (1988) como “prejuízos de aprendizado relacionados com a idade”.  Embora as mudanças que ocorrem no aprendizado com o passar dos anos possam variar de maneira individual, e nem todos os tipos de aprendizado possam ser afetados de maneira equivalente, algumas alterações de memória têm sido relatadas em seres humanos com mais de 50 anos, e muitos indivíduos, a partir desta idade, têm relatado, pelo menos, alterações sutis em suas capacidades de aprendizado e evocação da memória (Erickson e Barnes, 2003).

O conhecimento e a comparação entre os diferentes tipos de aprendizado que são alterados durante o envelhecimento, ou por lesões acidentais ou cirúrgicas, possibilitam aumento no entendimento das funções de algumas regiões cerebrais para tipos específicos de aprendizado e memória. Além disso, a utilização de animais idosos das mais variadas espécies possibilita o acompanhamento das mudanças que ocorrem nesses com o envelhecimento e ajuda a entender os mecanismos subjacentes aos declínios cognitivos relacionados com a idade (para uma revisão ver Erickson e Barnes, 2003).  

O envelhecimento é um processo natural, no qual ocorrem muitas modificações na fisiologia, tanto neuronal quanto somática, de todos os seres vivos. O aparecimento de prejuízos das habilidades físicas e cognitivas é identificado como conseqüência natural deste processo, e a redução da capacidade de aprendizado e memória está entre os sintomas cognitivos mais característicos e significativos desses prejuízos.

1.1 Envelhecimento e demência

O envelhecimento normal está associado a um declínio de funções e desempenhos sensorial e motor, sendo que, ao longo do processo, podem ocorrer disfunções cognitivas (Muir, 1997). Nesse contexto, a demência (do latim dementare, que significa “loucura”) é um conjunto de condições caracterizadas por um prejuízo gradual das habilidades intelectuais, podendo chegar a um nível em que as atividades sociais e ocupacionais são prejudicadas e, geralmente, esses prejuízos estão associados com mudanças neuropatológicas distintas em algumas regiões do cérebro (Corsellis, 1975; de Leon et al., 1984). De acordo com o Manual Diagnóstico e Estatístico de transtornos mentais da Associação Americana de Psiquiatria (DSM-IV) de 1994, demência é caracterizada como o “desenvolvimento de múltiplos déficits cognitivos manifestados por comprometimento da memória (capacidade prejudicada de aprender novas informações ou recordar informações anteriormente aprendidas)”. A prevalência de estados definitivos de demência é estimada em aproximadamente 2-5% da população total. A proporção de pessoas com mais de 60 anos que sofrem demência é pequena, mas aproximadamente 30% dos indivíduos com mais de 80 anos apresentam o distúrbio (Muir, 1997). Tendo por base a população atual, estima-se que, em 2050, o número de indivíduos com mais de 65 anos aumentará para 1,1 bilhão no mundo e, como conseqüência, o número de indivíduos com demência alcançará 37 milhões (Lockhart e Lestage, 2003).

A demência pode ser dividida em duas categorias: primária e secundária. A demência primária, tipo doença de Alzheimer (DA), é a forma de demência que é conseqüência de disfunção de regiões cerebrais, antecedendo outras disfunções físicas ou psiquiátricas. A DA ocorre em 50-70% de todos os pacientes que sofrem de algum tipo de demência (Tomlinson et al, 1970; Terry, 1983). A demência secundária é aquela produzida em decorrência de uma doença primária, como infarto ou arteriosclerose, a qual parece ter origem primariamente vascular, envolvendo múltiplos e pequenos focos de isquemia e destruição de tecidos, tanto em regiões corticais quanto subcorticais (Corsellis, 1975). Além destas, outras formas de demências são associadas com um grande número de distúrbios cerebrais, incluindo doença de Parkinson e Coréia de Huntington (Corsellis, 1975; Rossor, 1982).

Entre as características comuns em sujeitos que apresentam prejuízos de aprendizado quando idosos, a redução na transmissão colinérgica é a mais evidente. E esta parece ser a responsável pelo aparecimento desses prejuízos (Bowen et al., 1976; Davies e Maloney, 1976; Whitehouse et al., 1981; 1982; Bartus et al., 1082). Por isso, têm sido utilizados bloqueadores colinérgicos ou lesões das vias colinérgicas para mimetizar o aparecimento dos prejuízos de aprendizado e memória, semelhantes àqueles provocados pela DA ou na demência em sujeitos idosos, na tentativa de se produzir um modelo animal da doença (Muir, 1997; Cain et al., 2000).  Uma das técnicas que tem sido empregada é a lesão das projeções colinérgicas do prosencéfalo basal, em ratos e primatas, a qual tem revelado que as lesões são acompanhadas de prejuízos de várias funções relacionadas com aprendizado (Fischer et al., 1992; Iversen, 1997; Gallagher e Pelleymounter, 1988; Wu et al., 2002), bem como a administração de antagonistas colinérgicos, como a escopolamina, que mimetiza os prejuízos que aparecem após as lesões (Sitaram et al., 1978). Por outro lado, a utilização de agonistas colinérgicos previne o aparecimento destes prejuízos, ou melhora o aprendizado em sujeitos com prejuízos cognitivos (Sitaram et al., 1978; Fibinger, 1991; Paroczai et al., 1998). Além disso, animais submetidos a lesões no prosencéfalo basal mostraram sensibilidade aumentada aos efeitos amnésicos de antagonistas muscarínicos (Iversen, 1997).

Portanto, muitas são as evidências que relacionam a deterioração das vias colinérgicas em idosos com o aparecimento dos prejuízos de aprendizado e memória. Por essas razões, um dos grandes desafios para os pesquisadores é descobrir o limite entre as modificações neuronais normais que ocorrem no envelhecimento e as condições patológicas que provocam prejuízos de aprendizado e memória.

1.2 Transmissão colinérgica e aprendizado e memória

Como já mencionado, as funções de aprendizado e memória, tanto em animais quanto em humanos, apresentam um declínio à medida que ocorre o envelhecimento. Quando comparados com uma população de indivíduos adultos (20-40 anos em humanos; 3-6 meses em ratos), indivíduos idosos (mais de 65 anos em humanos; mais de 12 meses ratos), apresentam um prejuízo geral de desempenho em uma grande variedade de tarefas cognitivas, incluindo tarefas espaciais. Nos últimos anos, muitos trabalhos têm avaliado a redução na capacidade de aprendizado e retenção de informações que aparece, tanto em animais quanto em humanos, com o aumento da idade (Gallagher et al., 1993; Kadar et al., 1994; Rahner-Welsch et al., 1995; Paroczai et al., 1998; Baxter et al., 1999; Stemmelin et al., 1999, 2000; Paolisso et al., 2000; Messer Jr. et al., 2000; Wilson et al., 2003; Birthelmer et al., 2003; Erickson e Barnes, 2003).