Miofibroblasto

Formação e função do miofibroblasto durante o reparo do tecido:

É geralmente aceite que a diferenciação de fibroblastos-to-myofibroblast representa um evento-chave durante a cicatrização de feridas e reparação de tecidos. A força contrátil alta gerada pelo myofibroblasts é benéfico para a remodelação do tecido fisiológico, mas prejudicial para a função do tecido quando se torna excessivo, como em cicatrizes hipertróficas, em praticamente todas as doenças fibróticas e durante a reação estroma para tumores. Características moleculares específicos, bem como os fatores que controlam a diferenciação myofibroblast são potenciais alvos para contrariar o seu desenvolvimento, função e sobrevivência. Tais alvos incluem uma actina de músculo liso e marcadores mais recentemente descobertas do citoesqueleto de miofibroblastos, proteínas de superfície de membrana, e a matriz extracelular. Além disso, intervindo com percepção de estresse myofibroblast e transmissão oferece novas estratégias para reduzir a contratura de tecidos; liberação do estresse leva à perda instantânea de contração e promove a apoptose.

Introdução:

É geralmente aceito que myofibro-explosões representam jogadores chave na reconstrução fisiológica do tecido conjuntivo após a lesão e em gerar as deformações dos tecidos patológicos que caracterizam a fibrose (Gabbiani, 2003; Desmouliere et al., 2005). Em comentários anteriores, temos focado no papel da célula-célula e célula-matriz contatos no desenvolvimento miofibroblasto e função (Hinz e Gabbiani, 2003a, b; Hinz, 2006). Aqui, eu desenhar um quadro mais geral como os microambientes mecânicas e químicas integrar a promover a remodelação do tecido por myofibroblast. Diferen-ciação de fibroblastos em miofibroblastos pode ser entendido como um processo em duas etapas: tecidos (1) para re-preencher danificado, fibroblastos adquirir um fenótipo migratório pelo desenvolvimento de novo feixes contrácteis. Estas fibras de estresse in vivo são primeiro composto por actins citoplasmáticos e gerar comparativamente pequenas forças de tração (Hinz et al., 2001b). Propusemos recentemente o termo '' pro-to-myofibroblast '' para discriminar tais fibroblastos activados a partir de fibroblastos quiescentes, que são desprovidas de qualquer aparelho contráctil na maioria dos tecidos intactos (Tomasek et al., 2002). Esta primeira mudança fenotípica ocorre em resposta a alterações na composição, organização, e propriedades mecânicas da matriz extracelular (ECM) (Hinz e Gabbiani, 2003b) e de citoquinas libertadas localmente por células inflamatórias e residentes (Werner e Grose, 2003). (2) Com o aumento da tensão na ECM resultante da sua própria actividade, proto-fibroblastos-ing remodelar desenvolver ainda mais em '' myofibroblasts diferenciadas '' por neo-expressando um smooth-actina de músculo (a-SMA), o myofibroblast mais utilizado marcador. Ex-pression de um-SMA é precisamente con-trolada pela ação conjunta de fatores de crescimento como fator transformador de crescimento (TGFb1), das proteínas da MEC especializadas, como a variante de processamento fibronectina (FN).

ED-A FN e do microambiente mecânica (Tomasek et al., 2002). A incorporação de um-SMA em fibras de estresse aumenta significativamente a atividade contrátil das células fibroblásticas

e imagem de marca a fase de contração de remodelação do tecido conjuntivo (Hinz et al., 2001a).

Tem de ser notado que a contri-ção de contracção de miofibroblastos a remodelação do tecido fisiológica tem sido questionada por um estudo relatando fecho normal do porco feridas de espessura total, apesar de excisão repetida do tecido de granulação central e periférico (Gross et al., 1995). No entanto, as feridas de ratos que foram mantidos abertos durante 10 dias com uma armação de plástico e, em seguida, ter sido liberados do contrato tala para B50% do seu tamanho inicial no prazo de 6 horas; esta não pode ser explicado pelo aumento da proliferação de fibroblastos e queratinócitos na extremidade da ferida. Por isso, a pele porcina pode ser capaz de compensar a perda crónica experimentalmente em-duzido de tecido de granulação por mecanismos que ainda não foram elucidados. Tal mecanismo compensatório parece funcionar a-SMA-knockout camundongos que macroscopicamente apresentam o fechamento da ferida quase normal (comunicação pessoal, JJ Toma-SEK, da Universidade de Oklahoma Saúde PERSPECTIVA

526 Journal of Investigative Dermatology (2007), Volume 127 & 2007 A Sociedade de Dermatologia Investigativa Recebido 29 de maio de 2006; revista 06 de julho de 2006; Aceitam-se 17 jul 2006 1Laboratório de Biofísica Celular, E'cole Polytechnique Fe'de'rale de Lausanne (EPFL), Lausanne, Suíça Correspondência: Dr Boris Hinz, do Laboratório de Biofísica Celular, E

'cole Polytechnique Fe'de'rale de Lausanne (EPFL), Bâtiment SG -AA-B 143, Estação 15, CH-1015

Lausanne, Suíça. E-mail: [e-mail] Abreviaturas: a-SMA, a-actina de músculo liso; ECM, matriz extracelular; FA, a adesão focal; Fizz, encontrado na zona inflamatória; FN, fibronectina; LAP, proteína associado à latência; LTBP-1, TGF latente proteína 1 de ligação; SMC, células do músculo liso; TGF, factor de crescimento transformante  Sciences Center, Oklahoma City, OK). Estes ratos parecem substituir a-SMA por de novo expressando outras isoformas de actina do músculo liso, como g-muscular e um-actina esquelética, que também explica por que a pressão sanguínea é muito pouco afectada pela falta de um-SMA em células musculares lisas vasculares (SMC) (Schildmeyer et al., 2000). Em contraste com estas condições crónicas, a inibição aguda da contracção de miofibroblastos por entrega intracelular da sequência N-terminal específico acceed da a-SMA reduz significativamente a contracção da ferida (Hinz et al., 2002). Vai ser interessante para testar se ratos a-SMA-knockout condicionais ou camundongos tratados com a-SMA RNAi vai expor prejudicada semelhante fechamento da ferida.  Em remodelação fisiológica como durante dérmica cicatrização de feridas, a atividade contrátil de miofibroblastos é encerrado quando o tecido está reparado; a-SMA expressão depois diminui e myofibroblasts desaparecer por apoptose (Des Moliere et al., 1995). Na cicatrização de feridas patholo-gico, contudo, a actividade myofi-fibroblasto persiste e leva à deformação do tecido, que é particu-larmente evidente em cicatrizes hipertróficas em desenvolvimento após lesão por queimadura, na fase fibrótica de esclerodermia e na fibromatose palmar da doença de Dupuytren (Schurch et al., 2006). Myofi-fibroblasto gerado contraturas também são característicos para a fibrose em órgãos vitais tais como o fígado, o coração (Virag e Murry, 2003; Brown et al., 2005) (Desmou-Liere et al., 2003), pulmão (Phan, 2002 ; Thannickal et al, 2004) e rim (Lan, 2003).. Além disso, participação miofibroblastos para o processo chamado de reacção estroma progressão do cancro pró-ciscos, criando um microambiente estimulante para as células tumorais epiteliais (De Wever e Mareel, 2003;. Desmouliere et al, 2004). Torna-se cada vez mais-ac cepted que as células do estroma representam alvos im-portantes de tratamentos anticancerígenos (Bissell e Radisky, 2001; Liotta e Kohn, 2001; Mueller e Fusenig, 2004). À luz de tais consequências graves de myofibroblast aparecer-ance e disfunção, a necessidade de compreender mais profundamente os mecanismos moleculares de myofibro-