BASES MOLECULARES DA METÁSTASE

A metástase é o produto final de um processo evolutivo no qual, as diversas interações entre as células cancerosas e seus microambientes produzem alterações que permitem que estas células ultrapassem seu funcionamento programado. As células tumorais, portanto, habitam e prosperam em novos tecidos e, enfim, causam uma disfunção nos órgãos e morte. O sistema de estadiamento TNM (tumor-nódulo-metástase) é o mais usado para a maioria dos tumores sólidos. Estadiar um caso de neoplasia maligna significa avaliar o seu grau de disseminação. O valor real do estadiamento é o de servir como um indicador da capacidade do câncer primário em se espalhar por metástase.

1. CONCEITOS BÁSICOS DA METÁSTASE:

Os tumores primários consistem de populações heterogêneas de células com alterações genéticas que lhes permitam superar limites físicos, disseminar e colonizar um órgão distante. A metástase é uma sucessão destes processos individuais e células metastáticas completas são raros clones no tumor primário. Cerca de 50% dos cânceres perdem a proteína supressora de tumor p53, que responde aos danos causados no DNA induzindo a apoptose ou parando o crescimento celular. A perda de p53 permite o acúmulo de células com DNA danificado.

Cada tecido tem uma estrutura física com limites compartimentais, suprimento sanguíneo e meio extracelular de nutrientes característico. As células cancerosas que contornam esta organização ficam expostas a estresses ambientais, incluindo a falta de oxigênio ou de nutrientes, baixo pH e mediadores da resposta inflamatória. Tais pressões podem selecionar células tumorais com capacidade de crescer apesar desses obstáculos e podem causar-lhes a aquisição de um fenótipo agressivo.

As células-tronco cancerosas são vistas como uma subpopulação de células cancerosas que têm a capacidade de agir como células tumorais de propagação. Estas células podem resistir a apoptose e ao dano do DNA causados por drogas e elas também podem exigir um microambiente específico para crescer. Tais atributos apoiam o estabelecimento de tumores primários e metastáticos. A habilidade das células-tronco em fugir da destruição e sobreviver em locais distantes, incluindo a medula óssea, pode explicar porque micrometastases podem permanecer dormentes depois de removido o tumor primário, ocorrendo somente anos depois.

2. AMBIENTE DO TUMOR PRIMÁRIO:

Em muitos tumores primários com propriedades invasivas, a adesão intercelular é reduzida. Isto se deve a perda da caderina-E, um mediador de interações entre as células. A extremidade citoplasmática da caderina-E é presa a actina do citoesqueleto através de α-catenina e da β-catenina, o que mantém as junções celulares. Vários mecanismos podem causar perda de caderina-E, como mutações, silenciamento de um gene ou redução da expressão. A expressão do gene da caderina-E (CDH1) também é inibida por vários repressores de transcrição. A perda da função da caderina-E é necessária, embora não suficiente, para a invasão do tumor e a metástase.

A matriz extracelular serve como uma armação na qual as células se unem e se movem por meio do contato entre os receptores da superfície celular (integrinas) e os componentes da matriz (fibronectina, colágeno e laminina). A guanosina trifosfatase dependente de cálcio (GTPases) envia sinais a matriz extracelular que alteram o citoesqueleto. NEDD9, uma proteína da matriz envolvida na adesão celular, pode promover a motilidade e invasão celular. Vários membros da família da matriz metaloproteinase (MMP) também estão implicadas na invasão da célula canserosa. A MMP-1 propaga a metástase do câncer de mama para ossos e pulmões. Já o gene supressor de metástase micro-RNA miR335 inibe estas metástases de ocorrerem.

As células cancerosas, além de serem capazes de atravessar os limites estruturais do tumor primário, também podem utilizar respostas derivadas da medula óssea de células do estroma. Várias células do estroma e seus fatores secretados podem proporcionar vantagens para a ocorrência de metástases. Alguns tipos de câncer possuem propensão para formar metástase em certos orgãos. O câncer de mama se espalha para os ossos, pulmões, cérebro e fígado, enquanto o de próstata se espalha principalmente para os ossos.

3. MODELO INTEGRADO DE METÁSTASE:

A visão de metástase mudou de processos biológicos instantâneos específicos para uma imagem em movimento de como várias células cancerígenas adquirem funções e associam os sinais do estroma para propagação e fixação em um local distante. Os genes necessários em etapas individuais ao longo do processo metastático foram identificados e classificados em categorias: iniciação (operam nos estágios iniciais de invasão e crescimento no tumor primário), progressão (influencia no destino da célula metastática) e virulecência (operam nos estágios finais de invasão e crescimento no tumor primário e diferentes ambientes metastáticos).

4. MODELOS DE METÁSTASES E PROGRESSÃO DO TUMOR:

O advento da genética molecular tem “reformulado” o modelo da progressão do tumor, no qual considerava-se que “mutações somáticas” eram acumuladas resultando em células raras capazes de metástase. Outros modelos enfatizam a heterogeneidade dinâmica e seleção clonal. A presença de genes metastáticos na expressão gênica dos tumores primários parece desafiar o modelo tradicional de progressão do tumor por evolução somática, no qual as células metastáticas seriam muito raras para influenciar um perfil de expressão gênica de uma população média do perfil de um tumor primário. Essa constatação, entretanto, provavelmente reflete uma abundância de células cancerígenas parcialmente qualificadas/competentes que têm acumulado um número suficiente de funções malignas para promover a expansão do tumor primário, e que podem ser necessárias, mas não suficientes para a formação de metástases. Em contrapartida, genes associados com a metástase virulenta fornecem uma vantagem agressiva na sobrevivência e proliferação exclusivamente durante a colonização do local metastático. Muitos desses genes não dão ao tumor primário uma vantagem seletiva, e por isso, eles não estariam representados nas características do gene do tumor primário.

5. GENES DE PROGRESSÃO METASTÁTICA

Genes que são necessários para certas funções como remodelação vascular, podem participar no ambiente do tumor primário e da metástase. Estes genes são genes de progressão metastática e eles podem se enriquecidos