Hiperamonemia

Hiperamonemia secundária ao uso terapêutico de ácido valpróico: relato de caso

Hyperammonemia secondary to the use of valproic acid: case report

Marlene de Fátima TurcatoI; Regina Maria França FernandesII; Lauro Wichert-AnaIII; Carolina Araújo Rodrigues FunayamaIV

Departamento de Neurologia, Psiquiatria e Psicologia Médica. Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, SP, Brasil (HCFMRP-USP)

IMédica Assistente Doutora, responsável pelo Ambulatório de Erros Inatos do Metabolismo

IIDocente, responsável pelo Ambulatório de Epilepsia Infantil

IIIMédico Assistente, Centro de Cirurgia da Epilepsia

IVDocente, responsável pelo Serviço de Neurologia Infantil

Endereço para correspondência

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RESUMO

O ácido valpróico tem sido amplamente utilizado no tratamento da epilepsia, sendo usualmente bem tolerado, não obstante alguns efeitos colaterais que lhe são atribuídos. Um efeito ainda pouco conhecido é a hiperamonemia, independente da hepatotoxicidade da droga. A hiperamonemia se estabelece no início ou no decurso do tratamento, sendo caracterizada por vômitos, alteração progressiva da consciência, sinais neurológicos focais e aumento na freqüência das crises epilépticas. Descrevemos o caso de menino de seis anos de idade que desenvolveu hiperamonemia pelo uso terapêutico de ácido valpróico. Os exames descartaram aminoacidopatias, acidemias orgânicas e distúrbios do ciclo da uréia, sendo a hipótese de efeito secundário reiterada pela normalização da concentração sangüínea de amônia, após a retirada do medicamento. Os mecanismos da hiperamonemia são discutidos, concluindo-se que o monitoramento da amônia é importante nos pacientes que utilizam o ácido valpróico.

Palavras-chave: hiperamonemia, encefalopatia, ácido valpróico, epilepsia.

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ABSTRACTS

Valproic acid has been widely used for the treatment of epilepsy. Although it is usually well tolerated, it has been associated with some side effects. A poor studied side effect is the hyperammonemia, which independs from the drug hepatotoxic action. The hyperammonemia may occurs just after the beginning or during the treatment and is characterized by vomiting, progressive impairment of consciousness, focal neurologic signs and increased seizure frequency. We report boy a 6 year-old boy who presented with hyperammonemia during the use of valproic acid within the therapeutic range. Complementary investigation was negative for aminoacidopathy, organic acidemia and urea cycle disorders. The hypothesis of secondary effect to the valproic acid was reinforced by the normalization of ammonia levels after drug withdrawal. The pathogenesis of valproate-induced hyperammonemia have been discussed. We conclude that routine monitoring of ammonia blood concentration are strongly recommended in patients under valproic acid treatment.

Key words: hyperammonemia, encephalopathy, valproic acid, epilepsy.

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O ácido valpróico representa uma das principais drogas no tratamento da epilepsia, sendo eficaz tanto para crises generalizadas como parciais. Além disto, vem tendo crescente utilização em outras afecções, principalmente transtornos psiquiátricos. Estruturalmente, o ácido valpróico corresponde ao 2-propil-pentanóico, um ácido graxo de cadeia curta ramificada, metabolizado por conjugação com o ácido glicurônico, -oxidação mitocondrial e ômega-oxidação dependente do citocromo P4501. Uma fração da droga se liga à carnitina. Usualmente bem tolerado, alguns efeitos colaterais são, entretanto, atribuídos ao ácido valpróico, como distúrbios gastrintestinais, ganho de peso, queda de cabelos, pancreatite e hepatotoxicidade. Um efeito ainda pouco conhecido, porém relativamente freqüente, é o potencial para o desenvolvimento de hiperamonemia, que pode evoluir para quadros variáveis de encefalopatia.

O presente relato de caso tem por objetivo descrever a evolução e o diagnóstico diferencial de um paciente que desenvolveu hiperamonemia secundariamente ao uso de ácido valpróico, em doses terapêuticas, revisando-se os mecanismos deste distúrbio.

CASO

Menino, filho de primos em primeiro grau. Nasceu em boas condições, sem intercorrências, iniciando crises epilépticas precocemente, no período neonatal, caracterizadas por alteração da consciência, hipertonia dos membros e clonias generalizadas, em elevada freqüência. Inicialmente o paciente foi medicado com fenobarbital, sendo, nos meses seguintes, acrescentados carbamazepina e ácido valpróico, este em doses de até 50 mg/Kg/dia (dose habitual 20 a 60 mg/Kg/dia). O desenvolvimento neuropsicomotor foi normal até cinco meses de idade, tendo a criança adquirido controle cervical aos dois meses e começado a sorrir aos três. Aos cinco meses, desenvolveu estado de mal epiléptico, passando a evoluir com atraso neuropsicomotor. Após o primeiro ano de idade, a criança alcançou relativo controle das crises, permanecendo em uso dos anticonvulsivantes. Aos 6 anos, as crises reiniciaram-se, chegando a 60 episódios diários, descritas como desvio lateral dos olhos e da rima bucal e movimentos clônicoshemilateralizados, com duração de alguns segundos. O paciente foi internado, observando-se apatia, hipotonia global e ataxia de tronco. Os eletroencefalogramas demonstraram discreta desorganização difusa da atividade elétrica cerebral e atividade paroxística epileptiforme, tipo complexo ponta-onda e poliponta-onda, de 2 a 3 Hz, generalizada, de predomínio anterior, com tendência a acentuação na região frontal direita. Foram considerados compatíveis com encefalopatia epiléptica de padrão generalizado, não se descartando epilepsia de base focal, devido à acentuação das descargas no hemisfério contralateral aos fenômenos motores. A tomografia de crânio se revelou normal e a ressonância magnética