INFLAMAÇÃO

Trombose

A hemostasia é a interrupção do sangramento de vasos sanguíneos lesados e é essencial a sobrevivência. Os fenômenos principais são: a adesão e ativação de plaquetas e coagulação sanguínea (formação de fibrina).

A trombose é uma condição patológica resultante da ativação inadequada dos mecanismos hemostáticos (interrupção do sangramento de vasos sanguíneos). A trombose venosa geralmente está associada à estase sanguínea; um trombo venoso possui um pequeno componente de plaquetas e um grande componente plaquetário. A trombose arterial geralmente está associada à aterosclerose e o trombo possui um grande componente plaquetário.

A doença trombótica e tromboembolítica são comuns e tem consequências graves, como infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, trombose venosa profunda e embolia pulmonar. Os principais fármacos utilizados para os trombos “brancos” ricos em plaquetas são os fármacos antiplaquetários e os fibrinolíticos. Os principais fármacos usados para prevenir ou tratar o trombo “vermelho” são: anticoagulantes injetáveis (heparina e novos inibidores de trombina) e anticoagulantes orais (varfarina e compostos correlatos).

Heparina

A heparina não é uma substância única, mas sim uma família de glicosaminoglicanos sulfatados. Ela está presente, junto com a histamina, nos grânulos dos mastócitos. As preparações comerciais são extraídas de pulmão bovino ou intestino suíno e, como as preparações apresentam diferentes potências, são analisadas biologicamente contra um padrão internacional comum: assim, as doses são especificadas em unidades de atividade, e não em unidades de massa.

A heparina inibe a coagulação, tanto in vivo como in vitro, por meio da ativação da antitrombina III. A antitrombina III inibe a trombina e outras serina-proteases por ligação ao sítio ativo de serina. A heparina modifica esta interação ligando-se à antitrombina III, por uma sequência pentassacarídica peculiar, alterando sua conformação e aumentando sua afinidade por serina-proteases.

A trombina é consideravelmente mais sensível ao efeito inibitório do complexo heparina-antitrombina III do que o fator Xa. Para inibir a trombina, é necessário que a heparina se ligue tanto à enzima como à antitrombina III; para inibir o fator Xa, é necessário apenas que a heparina se ligue à antitrombina III. A deficiência de antitrombina III é muito rara, mas pode causar trombofilia e resistência ao tratamento com heparina.

A heparina age imediatamente após a administração intravenosa, mas seu início de ação demora até 60 minutos quando é administrada por via subcutânea. A meia-vida de eliminação é de aproximadamente 40-90 minutos. Em situações de urgência, portanto, é comum iniciar-se o tratamento com uma dose intravenosa em bolo, seguida de infusão a velocidade constante. Mede-se o tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA), ou outro teste de coagulação in vitro, e a dose de heparina é então ajustada para atingir um valor dentro de uma faixa alvo.

As heparinas de baixo peso molecular são administradas via subcutânea.  Elas têm uma meia-vida de eliminação mais longa que a heparina não fracionada e isso independe da dose, logo os efeitos são mais previsíveis e o intervalo entre as doses, maior.

Efeitos Adversos

Hemorragia, o principal efeito indesejado é a hemorragia, que é tratada interrompendo-se o tratamento e, se necessário, administrando-se sulfato de protamina. Este antagonista da heparina é uma proteína fortemente básica que forma um complexo inativo com a heparina; é administrado por via intravenosa. A dose é estimada da dose de heparina administrada recentemente, e é importante não dar em excesso, uma vez que o próprio fármaco também pode causar sangramento. Se necessário, pode-se realizar teste de neutralização in vitro com uma amostra de sangue do paciente para fornecer a indicação mais precisa da dose necessária.

Trombose, este é um efeito adverso incomum, porém grave, da heparina e, tal como acontece com a necrose pela varfarina, pode ser erroneamente atribuído a história natural da doença para qual a heparina foi administrada.

A osteoporose com fraturas espontâneas tem sido observada no tratamento prolongado com heparina. A explicação é desconhecida.

Hipoaldosteronismo com consequente hipercalemia não é comum, porém aumenta com o prolongamento do tratamento. É recomendada a avaliação da concentração plasmática de K caso o tratamento deva ser mantido por mais de 7 dias.

Reações de hipersensibilidade são raras com heparina, porém mais comuns com protamina.

A heparina é usada no tratamento imediato. Para tratamento prolongado emprega-se varfarina ou um inibidor direto da trombina ou do Xa. Os anticoagulantes são utilizados na prevenção de:

• Trombose venosa profunda
• Extensão de trombose venosa profunda estabelecida
• Embolia pulmonar
• Trombose e embolização em pacientes com fibrilação atrial
• Trombose em próteses valvares
• Coagulação em circulação extracorpórea
• Infarto do miocárdio em pacientes com angina instável

Cumarínicos

A utilização das drogas antagonistas da vitamina K (AVK), ou cumarínicos representados pela varfarina foi estabelecida há mais de 50 anos.

A varfarina, um antagonista da vitamina K, é um anticoagulante oral mais importante de escolha para tratamento e prevenção da doença tromboembólica. Ela compete com a vitamina K, suas estruturas são bem semelhantes, pela enzima redutase (VKORC1) que ativa a vitamina K e é o alvo de sua ação. Varfarina é absorvida rápida e completamente no intestino após administração oral. Ela tem um pequeno volume de distribuição, encontrando-se fortemente ligada à albumina plasmática. Devido ao seu mecanismo de ação, o pico de concentração no sangue não coincide com o pico do efeito farmacológico, o primeiro ocorre dentro de uma hora após a ingestão e o segundo ocorre 48 horas depois.

O uso clínico da vitamina K está ligado ao tratamento e/ou prevenção de sangramento: por tratamento excessivo com anticoagulante oral, por exemplo, varfarina. E em bebês, para prevenir a doença hemorrágica do recém-nascido. E também está ligado ao uso para deficiências de vitamina K em adultos: espru, doença celíaca, esteatorreia, ausência de bile, por exemplo na icterícia obstrutiva.

O uso terapêutico da varfarina demanda um equilíbrio cuidadoso entre administrar muito pouco, deixando a coagulação sem verificação e em nível inadequado, ou demais, provocando hemorragia.