Tcido Epitelial

ARTIGO 2 – Polaridade epitelial e morfogênese

        A forma adulta de um organismo multicelular é formado por uma série de processos morfogenéticos que organizam o corpo em tecidos e órgãos. A maioria destes acontecimentos envolvem a deformação de folhas de células epiteliais, que são altamente polarizadas ao longo dos seus eixos apical-basal e ligadas umas as outras por junções laterais. Aqui vamos discutir o papel desempenhado pelas modificações no sistema de polaridade apical-basal na morfogênese, com ênfase em eventos bem característicos durante o desenvolvimento da Drosophila.Mudanças na atividade dos fatores de polaridade podem alterar as dimensões dos domínios apical, basal e lateral. Isso pode originar transições entre morfologias epiteliais cuboidais, colunares e escamosas, para aumentar ou diminuir a área de superfície de uma folha epitelial. Essas alterações também podem fazer com que a célula epitelial adquira uma forma de cunha, o que pode levar a um dobramento do tecido e a uma invaginação. Além disso, foi recentemente divulgado que a atividade de fatores de polaridade apical-basal também pode ser modulada de um modo planar polarizado. Ao afetar a contratilidade do
citoesqueleto de actomiosina e a estabilidade das junções aderentes, mudanças dentro do plano do epitélio podem causar rearranjos de células que contribuem para os movimentos de convergência e extensão, para a formação de fronteira e alinhamento da célula.

INTRODUÇÃO

        Muitos eventos importantes durante a embriogênese envolvem a reformulação de folhas epiteliais para formar estruturas mais complexas. Isso pode levar a mudanças globais nas dimensões do tecido, tais como o alongamento axial produzido na gastrulação pelos movimentos de convergência e extensão da placa neural e mesoderme subjacente dos vertebrados e da germband(?) da Drosophila, ou o espessamento epitelial que ocorre durante a formação da placoide. Deformações mais localizadas resultam de mudanças na forma de subpopulações específicas das células em um tecido epitelial, o que por exemplo leva a invaginação da mesoderme na Drosophila, a formação das articulações do tubo neural dos vertebrados ou a formação de sulcos durante a segmentação. Todos estes processos morfogenéticos são limitados pela organização polarizada das células epiteliais, em que as células adjacentes aderem umas nas outras lateralmente, sem contato entre os domínios apical e basal. Os domínios apical, lateral e basal das células epiteliais são criados e mantidos por uma rede de fatores de polaridade epiteliais que regulam a dimensão de cada

domínio e a organização do citoesqueleto. As alterações da conformação das células que levam a morfogênese a alterar os tamanhos relativos destes domínios, e que, por conseguinte, dependem e afetam o sistema de polaridade apical-basal. Nesta revisão, nós consideramos a relação entre fatores de polaridade epiteliais e as mudanças na forma da célula subjacente a morfogênese, com foco em um trabalho recente que começou a revelar como a forma da célula pode ser controlada modulando a atividade dos componentes de polaridade (principais ou do núcleo).

O CONTROLE DA POLARIDADE APICAL-BASAL

        Ao contrário dos tipos mais simples de células, as células epiteliais tem pelo menos quatro domínios corticais distintos: apical, juncional,lateral e basal (Figura 1). O domínio apical de muitos epitélios é definida pela proteína transmembrana Crumbs (?),que muitas vezes é particularmente enriquecido na margem entre os lados apicais e laterais da célula. Crumbs especifica a identidade apical recrutando outros fatores através da sua cauda citoplasmática curta: um domínio interno FERMbinding traz Moesin e bH-espectrina a membrana apical e um C-terminal ligação-PDZ recrutas motivo Stardust, PatJ, PAR-6 e proteína quinase atípica C (aPKC) para formar o complexo apical, o que provavelmente também inclui o ativo Cdc42 [1-5]. Mutantes em quaisquer componentes do complexo apical rompem o domínio apical e conduzem a uma perda da polaridade, ao passo que a superexpressão de Crumbs ou

uma forma ativada de aPKC expande o domínio apical às custas do lateral [6,7]. Uma função fundamental do complexo apical é excluir Bazooka (Baz) / PAR-3 da superfície apical e, assim, limitar a extensão das junções intercelulares que se formam no lado apical do domínio lateral (as junções apertadas em mamíferos e as junções aderentes em Drosophila)[8-11]. Baz/PAR-3 associa-se diretamente com os componentes dos complexos de adesão celular que formam o domínio juncional na fronteira entre os domínios apical e lateral (Equinoide e Armadillo em Drosophilas, Nectin1& 3 e Jam1-3 em mamíferos) e determina onde podem montar, provavelmente através da regulação da sua ancoragem,turnover e interações com o citoesqueleto. Assim,a posição e quantidade de Baz/PAR-3 determina a posição e a extensão das junções aderentes. Isto é particularmente importante durante rearranjos de celulares, tal como as junções aderentes têm de ser rapidamente desmontadas quando as células encolhem e remontadas na expansão celular. Assim, tecidos embrionários que são submetidos a

rearranjos celulares são particularmente sensíveis à perda de Crumbs, presumivelmente porque eles não podem localizar Baz /Par-3 corretamente para remontar as junções nas fronteiras apical/lateral da célula. A junções aderentes também desempenham um papel crucial durante a morfogênese, porque elas são ligadas à rede de actomiosina contráctil e

mecanicamente acopladas a células adjacentes para transmitir tensão através do epitélio. A membrana lateral por baixo da junção apical é marcada por Discs Large (DLG) Scribble, Lethal (2) giant larvae (LGL) e PAR-1, todas as quais desempenham um papel na restrição do tamanho dos domínios apical e juncional. PAR-1 fosforila directamente Bazooka/PAR-3 limitando a extensão da junções aderentes, enquanto que Scribble, Dlg e LGL antagoniza a atividade do complexo apical, pelo menos parcialmente, através da ligação dos LGL de aPKC [13-17]. Este antagonismo é recíproco, como aPKC fosforila LGL para excluí-lo do domínio apical. Os fatores de polaridade que definem o lado basal das células epiteliais são menos claramente definidos, mas a aderência mediada pelas integrinas à lâmina basal é suscetível de desempenhar