ANTAGONISMO INDIRETO OU BLOQUEIO NEURONAL

Relembrando:

Existe uma neurotransmissão que é liberado dependendo da divisão parassimpático ou simpática, é liberada noradrenalina ou acetilcolina. Divisão do parassimpatico pode ser divido em duas classes: parassimpatomimético (drogas colinérgicas) que são aqueles que mimetizam as ações da acetilcolina pode atuar diretamente por estimulação do receptor muscarínico ou nicotínico ou indiretamente por inibir a colinesterase promovendo a liberação de acetilcolina. Parassimpaticolitico (drogas anticolinégicas ) que são aqueles que bloqueiam as ações da acetilcolina.

Receptores da Acetilcolina:    Nícotinico

                                                  Muscarínico ( Subtipos:  M1 M2 M3 M4 e M5- de 1 a 3 são os clinicamentes mais importantes)

Receptores das Catecolaminas : alfa e beta (subtipos: alfa1 e alfa2, beta 1 e beta 2 e beta 3)

Divisão do simpatico: Simpatomimético que mimetizam as ações da adrenalina e noradrenalina, são dados em caso de choques para ressuscitar, são  vasoconstritores associados a anestesicos locais para prolongar o efeito, hiperplasia benigna e casos de constipação nasal. Farmacos que antagonizam as ações do simpatico, por tanto, os adrenoliticos ou bloqueadores adrenergicos principal aplicação são os antihipertensivos. Podem bloquear alfa ação principal é vasoconstrição ou antagonizando receptores beta 1 . Beta 2 é boncodilatador.

Os fármacos podem ser seletivos ou não seletivos

Seletivos tem uma afinidade por um subtipo de receptor , farmacos mais recentes não tem efeitos adversos.

ANTAGONISMO INDIRETO OU BLOQUEIO NEURONAL

São fármacos que podem interferir de alguma forma na atividade simpatica , seja interferindo na sintese desse neurotransmissor ou com a saída dele nos neuronios . Principal indicação: farmaco hipotensor ,estes farmacos não são muito bem tolerados por causa dos efeitos adversos e a terapia com eles é bem limitada.

 CLONÍDINA , GUANABENZO

[pic 1]

Clonidina faz parte dos dois grupos é um agonista e um bloqueador neuronal porque ela é um agonista de receptores α2. Tem a terminação nervosa o receptor α2, a noradrenalina quando liberada irá atuar na celula efetora de um vaso e também atuará no receptor α2 pré sinaptico fazendo um mecanismo inibitório que irá  reduzi e bloquear a liberação de noradrenalina dos terminais nervosos . Por isso embora a clonídina seja um agonista porque ativa, ela faz uma ação semelhante a noradrenalina no receptor α2 porem muito mais potente e consequentemente bloqueia a liberação dessa catecolamina, ela é um agonista e indiretamente reduz a atividade neuronal, por isso é utilizada como inibidor neuronal e antipertensivo. Por causa da sua característica quimica  ela pode penetrar no SNC podendo reduzir a tividade motora devido a redução da atividade simpática. Além de atuar em nível pos sinaptico na medula longa ela também atua no receptor pré sinaptico, ela tem ação tanto na periferia reduzindo a ação da catecolamina como no SNC reduzindo a atividade simpática. Tem indicação antipertensivo, além de ser usada na terapia auxiliar para pacientes que estão em tratamento de desintoxicação de drogas

Efeitos adversos: bloqueio da atividade simpatica

Precisa ser retirado palativamente porque pode causar o efeito rebote ou crise hipertensiva.  

αMetildopa

[pic 2]

Síntese: Tirosina é o precursor da noradrenalina e adrenalina, passa por várias etapas de metabolismo , a tirosina é hidroxilada e da origem a dopa esta é descarboxilada pela enzima descarboxilase dando origem a dopamina . Na vesícula do terminal nervoso tem uma outra enzima chamada dopamina betahidroxilase que converte dopamina em noradrenalina, mediante a um potencial de ação a noradrenalina é liberada dessas vesículas . Quando o individuo toma uma grande dosagem de αmetildopa , essa droga tem uma afinidade pela enzima dopadescarboxilase mais que a própria dopa e então essa droga vai competir com a enzima pela dopa, a enzima irá metabolizar a αmetildopa e transforma la em αmetildopamina que também entrará nas vesiculas e será hidroxilada pela dopaminabetahidroxilase e formará a αmetilnoradrenalina que irá competir com a noradrenalina fica estocada na vesicula  quando houver estimulo ou uma descarga adrenérgica, ao invés de noradrenalina, vamos liberar alfa metilnoradrenalina que tem uma afinidade pelos receptores alfa 2 pré sináptico muito maior do que a própria noradrenalina. Então, este bloqueio é muito mais potente e é interessante porque ela não tem ação nenhuma nos receptores alfa 1. Não haverá um efeito vasoconstritor como tem a noradrenalina, ela simplesmente vai reduzir a liberação da noradrenalina ou que estiver formado nos terminais nervosos. Esse é o mecanismo de ação principal.
Devido a característica desse composto, ele vai penetrar tanto nos terminais nervosos do SNC como também na periferia.
Então, ele não ação nenhuma nos receptores beta e não tem afinidade com os receptores alfa 1 como tem a catecolamina endógena, simplesmente tem afinidade com alfa 2 pré sináptico.

[pic 3]
Então a alfa metildopa vai formar um falso transmissor, que é a alfa metilnoradrenalina, na periferia, que vai substituir o conteúdo de noradrenalina pela alfa metilnoradrenalina e a partir daí, ela vai ter essa ação periférica, assim como a cloridina vai estimular os receptores alfa 2. E consequentemente vai reduzir as cargas de base, isso também acontece no sistema nervoso e na periferia. De uma forma semelhante acontece com a cloridina, porém com um falso transmissor.
[pic 4]
- Indicações: Então as principais indicações para a alfa metildopa é pra hipertensão severa (grave), principalmente em gestantes.
- Efeitos adversos: (Semelhante ao que acontece com a cloridina) - boca seca,depressão,  redução da habilidade motora, perda da libido, perda de concentração, turbulência, hipotensão postural (principalmente no início do tratamento).
Para todos esses farmácos que tem uma atividade central, ocorre uma redução da atividade que de maneira mais drástica pode levar a hipotensão.
- Interações medicamentosas importantes: pode pode potencializar os efeitos de Antidepressivos psíquicos e também L- dopa

Diferente das catecolaminas, noradrenalina e adrenalina, essas drogas não são degradadas/metabolizadas pela MAO. Por isso, elas tem uma ação mais prolongada do que o próprio mediador endócrino.

Reserpina
É uma alcalóide, primeiramente isolada em plantas. Também conhecida de depletor químico ou farmacológico de catecolamina pois ela inibe a enzima ATPase que é responsável pelo mecanismo de transporte da noradrenalina que está dentro das vesículas. Não só a noradrenalina mas também outras aminas piogênicas como a serotonina.
Portanto, ela inibe o transportador da noradrenalina recaptada para dentro da vesícula e, consequentemente, os estoques de noradrenalina dentro da vesícula, vão cair drasticamente. Sendo assim, as vesículas ficam vazias, tanto as de noradrenalina como a de outros mediadores endógenos, serotonina, etc. Assim quando há potencial de ação, no terminal nervoso, não haverá noradrenalina suficiente para ativar os receptores das células efetoras.
A reserpina atua como um depletor de vesículas, reduzindo a liberação de noradrenalina para fora do terminal, e obviamente, a noradrenalina estará mais suscetível a enzima MAO que degrada esta catecolamina.

Efeito da reserpina
[pic 5]
A reserpina tem ação depletora tanto na periferia (nos terminais nervosos) como no SNC, no qual ela consegue penetrar na barreira hematoencefálica. Ela atua também nos estoques de liberação de outras aminas, como já foi falado, causando efeitos adversos mais importantes a nível de SNC.
[pic 6]
- Indicação: Assim como as demais, ela é indicada para a hipertensão severa, quando os antagonistas ou bloqueadores de ação direta não tem mais efeito. São indicados como uma segunda opção, justamente por causa dos efeitos adversos que são mais intensos.
- Efeitos adversos: causam sedação, depressão, congestão nasal (característica dos simpatomiméticos pois vai predominar as ações do parassimpático que é a atividade da função congestória), diarréia, aumento da secreção gástrica( porque a acetilcolina estimula a produção de ácido), bradicardia, hipotensão postural, disfunção sexual (redução do libido).
Quando a ação do simpático é bloqueada, os efeitos adversos que predominam são sempre os da atividade do parassimpático e vice- versa.

Guanitidina
Função semelhante a reserpina e também vai interferir no transporte da noradrenalina mas ao contrário da reserpina, ela bloqueia o transportador e entra dentro da vesícula. Ela não apresenta atividade adrenérgica nos receptores e ela é liberada como uma falso neurotransmissor, sem nenhuma atividade nos receptores alfa ou beta.
A guanitidina compete com o transportador, ela “ganha a parada”, entra nas vesícula e, por fim, expulsa a noradrenalina. Além disso, essa droga estabiliza a membrana no terminal nervoso e impede que ocorra potencial de ação, então ela reduz a agilidadade despolarização e utiliza o transportador da noradrenalina e ela é transpoetada para dentro da vesícula no lugar da noradrenalina.
Ao contrário da reserpina, essa droga não atravessa a barreira e por isso ela não é observada no SNC e também não tem ação na medula. Ela não interfere no estoque de liberação da adrenalina, somente no estoque de noradrenalina. A síntese de adrenalina continua ocorrendo na medula adrenal.
A ação da guanitidina é na liberação da noradrenalina na periferia,nos terminais dos neurônios.

Mecanismo de ação:
[pic 7]