APS FARMACOLOGIA DE ANTIEPLEPTICOS

Farmacogenetica e Antiepilepticos

(Farmacologia das drogas antiepilepticas: da teoria a pratica)

Carlos Silvado

Neurologia do Hospital de Clinicas . Universidade Federal do Parana

RESUMO

A otimizacao do uso de antiepilepticos para o tratamento da epilepsia frequentemente e comprometido pela falta de resposta terapeutica, efeitos colaterais inesperado ou variacoes inexplicadas dos niveis sericos dos antiepilepticos. A presenca de polimorfismo do DNA destes individuos esta implicada em alteracoes no transporte de drogas, receptores cerebrais, metabolizacao de drogas e efeitos colaterais idiossincrasicos graves, que podem explicar partes dos problemas. A maioria dos antiepilepticos sao metabolizados pela via do Citocromo P450 ou da UDP-glucoronil-transferase. As enzimas do Citocromo P450 com maior significado clinico sao CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4. A fenitoina e metabolizados pelo CYP2C9 e CYP2C19, cujos polimorfismos reduzem a atividade metabolica em ate 27-54%, ocorrendo em 20-30% da populacao, variando conforme a origem etnica do individuo. A utilizacao da farmacogenetica no tratamento de pessoas com epilepsia e bastante promissora, porem mais estudos sao necessarios.

Unitermos: Farmacogenetica, antiepilepticos, epilepsia, citocromo P450, polimorfismos.

ABSTRACT

Pharmacogenetic and antiepileptics

The optimized use of antiepileptic drugs to treatment of epilepsy is usually compromised by lack of therapeutic response, unexpected side effects and unexplained variations of antiepileptics plasma levels. The presence of DNA polymorphism in these persons is associated to alterations on drug transportation, cerebral drug receptors, drug metabolization or severe idiosyncratic side-effects, which could explain some of these problems. Most of antiepileptics are metabolized by cytochrome P450 or UDP-glucoronosyl-transferase. The cytochrome P450 enzymes more clinically significant are CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 and CYP3A4. Phenytoin is metabolized by CYP2C9 e CYP2C19, and polymorphism reduce metabolic activity to 27-54%, occurring at 20-30% of population, according to the person ethnic origin. The use of pharmacogenetics in the treatment of person with epilepsy has a large potential, but more studies are necessary.

Key words: Pharmacogenetic, antiepileptics, epilepsy, cytochrome P450, polymorphisms.

Frequentemente no tratamento de pacientes com epilepsia nos deparamos com pacientes que nao respon-

dem ao tratamento medicamentoso, apresentam efeitos

colaterais graves mesmo em baixas dosagens das drogas antiepilepticas (DAE) ou necessitam de doses muito elevadas para obter um controle adequado das crises epilepticas. A variacao na resposta as DAE deve-se a varios mecanismos e e quase sempre imprevisivel, porem existem diversas evidencias no perfil genetico do individuo que podem ajudar na individualizacao do tratamento medicamentoso.12

A presenca de polimorfismos do DNA, que ocorre em torno de 1% da populacao e varia conforme a etinicidade do individuo, levara a sintese de proteinas alteradas, que irao afetar os sistemas de metabolizacao e excrecao, transporte e receptores das drogas, consequentemente afetando a eficacia, tolerabilidade e caracteristicas farmacocineticas e farmacodinamicas das DAE.

Received Oct. 28, 2008; accepted Nov. 7, 2008.

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Estes fenomenos sao objeto da Farmacogenetica que visa, utilizando as caracteristicas do perfil genetico do individuo, prever a resposta e eficacia da droga, bem como os potenciais efeitos adversos.3 Swen e col. define Farmacogenomica como a gindividualizacao da terapia medicamentosa, mediante a selecao da medicacao ou ajuste da dose, baseado na avaliacao direta (genotipagem) ou indireta (fenotipagem) da constituicao genetica da pessoa para resposta a medicacao.4

Uma busca no PubMed (www.pubmed.gov) por artigos publicados no periodo de 2000 a 2008, utilizando os termos (pharmacogenetics OR pharmacogenomics) AND (epilepsy OR antiepileptics OR anticonvulsants), identificou 170 trabalhos, sendo 70 deles revisoes (41,2%). O periodo de 2000 a 2005 teve em media 13,3 artigos por ano, com um aumento significativo nos anos 2006 (31 artigos), 2007 (34 artigos) e 2008 (14 artigos ate agora). Estes numeros demonstram que, apesar do interesse e ate entusiasmo pelo assunto, ainda existem poucos trabalhos, a maioria com series pequenas, nao controlados e com populacoes de caracteristicas muito variadas, que dificultam a melhor compreensao e utilizacao da farmacogenetica no atendimento de pacientes com epilepsia.

Dentre as diversas revisoes sobre o papel da farma-

cogenetica no tratamento da epilepsia publicadas recente-

mente5,6,7,8,3,5,9,10 destaca-se a de Lochers e col. por abordar de forma critica o impacto da farmacogenetica no tratamento de epilepsia.3

Para compreender as alteracoes farmacocineticas (acao do individuo sobre a droga ou dose da droga e nivel da droga) e farmacodinamicas (acao da droga sobre o individuo ou nivel da droga e feitos colaterais) envolvidas na farmacogenetica das DAE e necessario conhecer previamente os principais conceitos de farmacologia clinica. Uma excelente demonstracao interativa online deles esta disponivel em www.icp.org.nz.11

Podemos dividir a interferencia dos polimorfismos geneticos no uso de antiepilepticos em pacientes com epilepsia em 4 topicos:

a) Mecanismos de transporte;

b) Receptores cerebrais;

c) Metabolizacao e excrecao;

d) Reacoes idiossincrasicas graves.

Tra nsporta ortaortadores ores de DAEs

Existem diversas proteinas que realizam o transporte ativo de drogas atraves das membranas celulares, para dentro

e para fora das celulas, regulando a concentracao intracelular e protegendo-as dos efeitos deleterios de drogas.10 Dentre estas destaca-se a superfamilia ABC (ATP-binding cassete),

que atua na absorcao e excrecao de drogas no intestino, figado, rins, barreira hemato-encefalica (BBB) e em diversos

outros locais, ocorrendo diversos polimorfismos que afetam

a distribuicao de drogas