O Álcool e Câncer

Álcool e câncer: mecanismos e terapias

Resumo: vários estudos científicos e clínicos mostraram associação entre o consumo crônico de álcool e a ocorrência de câncer em seres humanos. O mecanismo para a carcinogênese induzida pelo álcool não foi totalmente compreendido, embora os eventos plausíveis incluam efeitos genotóxicos do acetaldeído, geração mediada pelo citocromo P450 2E1 (CYP2E1) de espécies reativas de oxigênio, metabolismo aberrante de folato e retinóides, aumento do estrogênio e polimorfismos genéticos. Aqui, resumimos o impacto do consumo de álcool no risco de desenvolvimento de câncer e mecanismos moleculares subjacentes potenciais. As interações entre abuso de álcool, resposta imune antitumoral, tumor crescimento e metástase são complexas. No entanto, vários estudos ligaram os efeitos imunossupressores do álcool com progressão tumoral e metástase. A influência do álcool no sistema imune do hospedeiro e o desenvolvimento de uma possível imunoterapia efetiva para câncer em alcoólatras também são discutidos aqui. Os efeitos biológicos conclusivos do álcool na progressão tumoral e malignidade não foram investigados extensivamente usando um modelo animal que imita a doença humana. Esta revisão fornece informações sobre a patogênese do câncer em alcoolicos, álcool e interações imunes em diferentes tipos de câncer, e alcance e futuro das modalidades imunoterapêuticas direcionadas em pacientes com abuso de álcool.

Palavras-chave: álcool; metabolismo; risco de câncer; modelos animais; imunossupressão; Imunoterapia

1. Introdução

O consumo crônico de álcool é uma grande preocupação para a saúde em todo o mundo e pode levar a danos de quase todos os órgãos do corpo. De acordo com os Centros para o Controle e Prevenção de Doenças, cerca de 88.000 pessoas morrem por causa de álcool por ano nos Estados Unidos [1]. Globalmente, em 2012, 3,3 milhões de mortes, ou 5,9% do total de óbitos, foram atribuídos ao consumo de álcool [2]. Em 2014, cerca de 16,3 milhões de adultos (com idades entre 18 e mais) e cerca de 679 mil adolescentes (idades entre 12 e 17 anos) tiveram

um transtorno de uso de álcool nos Estados Unidos [3]. Com base em estudos anteriores, há um forte consenso científico de uma associação entre beber álcool e vários tipos de câncer, incluindo os do fígado, mama, trato aerodigestivo superior (boca, orofaringe, hipofaringe e esôfago), pâncreas e cólon [4, 5]. Se o impacto do álcool na iniciação ou progressão do câncer não é bem entendido [6].

A Agência Internacional de Pesquisa sobre o Câncer (IARC) listou o etanol e seu principal metabolito, o acetaldeído, como cancerígeno em humanos [7]. Os mecanismos subjacentes ao câncer induzido pelo álcool ainda não estão bem definidos, embora os eventos plausíveis incluem: efeito genotóxico do acetaldeído, aumento da concentração de estrogênio, estresse celular, metabolismo alterado do folato [8-10] e inflamação [11]. Entre todos, o metabolismo do etanol desempenha um papel importante na carcinogênese. O etanol é absorvido pelo intestino delgado e posteriormente metabolizado pelo álcool desidrogenases (ADH) em acetaldeído no fígado [12]. Quando o consumo de álcool é alto, o citocromo P450 2E1 (CYP2E1) também pode catalisar o etanol no acetaldeído ao produzir espécies reativas de oxigênio (ROS) [9].

Evidências emergentes indicam que o desequilíbrio no metabolismo do etanol pode ser marcadamente envolvido no câncer associado ao álcool (Figura 1).

[pic 1]

Figura 01: Caminhos do metabolismo do etanol. O etanol é oxidado principalmente por álcool citosólico desidrogenase (ADH) ao acetaldeído. O acetaldeído entra então nas mitocôndrias onde é oxidado para acetato por aldeído desidrogenase mitocondrial (ALDH). Outro importante caminho do metabolismo do etanol inclui a sua oxidação em microsomas pela enzima citocromo P450 2E1 (CYP2E1) e requer fosfato de dinucleótido de adenina de nicotinamida (NADPH) em vez de nicotinamida adenina dinucleótido (NAD +) como para ADH. As espécies reativas de oxigênio (ROS) são formadas devido ao metabolismo do álcool pelo CYP2E1 e à reoxidação do NADH nas mitocôndrias. Uma reação mediada por catalase nos peroxissomas é considerada uma via metabólica menor do metabolismo do álcool

Aqui, vemos os órgãos envolvidos em câncer relacionado com o álcool, mecanismos moleculares de álcool e desafios atuais, bem como implicações de modelos experimentais in vivo usados para estudar patogênese do câncer em alcoólatras. Além disso, descrevemos a nossa compreensão limitada atual da influência do álcool no sistema imunológico e o desenvolvimento de uma possível imunoterapia efetiva para pacientes com câncer com abuso de álcool.

1. Evidência epidemiológica de câncer associado ao álcool

Estudos epidemiológicos das últimas décadas reconhecem inequivocamente o consumo crônico de álcool como um importante fator de risco para o desenvolvimento de diferentes tipos de câncer. Além disso, esse efeito depende da dose. Um grupo internacional de epidemiologistas e pesquisadores de álcool do IARC concluiu a partir dos dados epidemiológicos disponíveis que a ocorrência de tumores malignos da cavidade oral, faringe, laringe, esôfago, fígado, colorectum e mama feminina estão causalmente relacionadas ao consumo de bebidas alcoólicas [9]. Muitos estudos prospectivos e de casos e controles mostram um risco aumentado de dois a três vezes pelo câncer de esôfago em pessoas que consomem 50 g de álcool por dia (igual a cerca de meia garrafa de vinho), em comparação com não bebedores (13-16).

Uma evidência clara dos efeitos do álcool nos cânceres do trato aerodigestivo superior (UADT) é exibida pelo aumento significativo dos riscos relativos (RR) para câncer mesmo em doses diárias moderadas de 25 g / dia e com riscos relativos em quatro a seis vezes maior com maior taxas de consumo de álcool [16]. A ingestão de mais de 80 g de álcool por dia leva ao RR entre 4,5 e 7,3 para carcinoma hepatocelular (HCC), em comparação com a abstinência ou o consumo de menos de 40 g por dia (17). O risco de desenvolvimento de HCC mostra uma relação dependente da dose para a quantidade de etanol consumida (16). A incidência de HCC está predominantemente associada à condição de inflamação crônica que pode levar ao fígado cirrótico. Embora raro, o HCC em fígado não cirrótico também foi relatado e ocorre principalmente devido à infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) (18), contaminação com aflatoxina B1 (19), mutações de certos genes, como a transcriptase reversa telomerase (TERT) e catenina beta 1 (CTNNB1), codificando β-catenina [20].