Click Chemistry

INTRODUÇÃO

Click chemistry (Clique química) é uma filosofia química reconhecida pela primeira vez por Linus Pauling em 1933. Porém só foi completamente descrita em 2001 por K. Barry Sharpless.

K. Barry Sharpless nasceu na Filadélfia, Pensilvânia, Estados Unidos em 1941. Doutorou-se em química em 1968 pela Universidade de Stanford. Desde 1990 é professor de química no “Scripps Research Institute de La Jolla” ( Estados Unidos ). Recebeu o Prêmio Nobel de Química em 2001 por haver conseguido catalisar moléculas quirais por oxidação. O prêmio foi compartilhado com os pesquisadores William S. Knowles e Ryoji Noyori pelo mesmo êxito, entretanto obtido por hidrogenação.

"Clique em Química" descreve a química adaptada para gerar substâncias de forma rápida e confiável juntando pequenas unidades. Isto é inspirado pelo fato de que a natureza também gera substâncias juntando pequenas unidades modulares. Clique química não é uma reação específica, é um conceito que imita a natureza.

Sharpless introduziu esse conceito para defender a necessidade de que químicos sintéticos se voltem para reações simples como estratégia de obtenção de bibliotecas de compostos a serem testados em pesquisa de descoberta, tanto na área farmacêutica quanto na de materiais. No seu artigo original para introdução desta nova filosofia química, o autor descreve uma série de reações clássicas em química orgânica que poderiam se enquadrar nesta categoria, com destaque para a abertura nucleofílica de epóxidos e aziridinas, para as adições a ligações múltiplas carbono-carbono, para reações de cicloadição, dentre outras.

Segundo Sharpless, para ser caracterizada como química "click" uma reação deve:

• ser rápida;

• esterioespecífica (mas não necessariamente enantiosseletiva);

• ser modular, capaz de conectar duas moléculas;

• ser simples de executar (pode ser realizada em laboratório);

• ser termodinamicamente favorável;

• dar altos rendimentos;

• gerar apenas subprodutos inofensivos, que podem ser removidos sem uso de cromatografia (cristalização ou destilação);

• ser fisiologicamente estável;

• ser realizada sem solventes ou que estes sejam atóxicos, inofensivos e facilmente removido (de preferência água);

• usar materiais de partida estáveis e de simples obtenção;

• não necessitar, por exemplo, de cuidados especiais (idealmente o processo deve ser insensível a oxigênio e água).

• exibir uma força de condução termodinâmico grande > 84 kJ / mol para favorecer uma reação com um produto de reação único. Uma reação exotérmica distinta faz um reagente "mola".

• ter alta economia de átomos .

Além das reações descritas por Sharpless em seu artigo, vários tipos de reação foram identificadas que cumprem estes critérios, reações termodinamicamente favorecidas que levam especificamente a um produto, tais como reações não-aldol do tipo de carbonilo, com formação de hidrazonas e heterociclos, a formação de múltiplas oxidativo tal de epóxidos e adições de Michael.

Dentre as reações compreendidas nesse universo "click" proposto por Sharpless, o exemplo perfeito e que hoje é comumente tratado como reação "click" é a cicloadição azida-alcino catalisada por cobre (Cu(I)) em temperatura ambiente, com formação regioespecífica de 1,2,3-triazóis, também conhecida como reação CuAAC.

A reação CuAAC foi descoberta simultaneamente e independentemente pelos grupos de Valery V. Fokin e K. Barry Sharpless no Scripps Research Institute em Califórnia e Morten Meldal no Laboratório Carlsberg, na Dinamarca. Embora a variante Cu (I)-catalisada foi primeiramente relatada por Meldal e co-trabalhadores para a síntese de peptidotriazoles em suporte sólido, esses autores não reconhecem o potencial da reação e não fizeram uma conexão com o conceito de química do clique. Fokin e Sharpless independentemente descreveram isto como um processo catalítico confiável oferecendo "um nível sem precedentes de seletividade, confiabilidade e abrangência para os esforços de síntese orgânica que dependem da criação de ligações covalentes entre diversos blocos de construção", colocando-o firmemente entre os processos mais confiáveis ajustados os critérios do click.

MECANISMO DA AZIDA-ALCINO HUISGEN CICLOADIÇÃO 1,3-DIPOLAR

A cicloadição Huisgen é a reação de um dipolarófilos com um composto 1,3-dipolar que leva a 5 membros (hetero) ciclos. Exemplos de dipolarófilos são alcenos e alcinos e moléculas que possuem grupos relacionados heteroátomo funcionais (por exemplo, carbonilos e nitrilos). 1,3-dipolar compostos contêm um ou mais heteroátomos e podem ser descritos como tendo, pelo menos, uma estrutura mesomérico que representa um dipolo carregadas.

Exemplo:

V. V. Rostovtsev, L. G. Green, V. V. Fokin, K. B. Sharpless, Angew. Chem. Int. Ed., 2002, 41, 2596-2599.

Infelizmente, a térmica Huisgen cicloadição 1,3-dipolar de alcinos para azidas requer temperaturas elevadas (altamente exotérmica), mas a barreira de ativação elevada é responsável por uma taxa de reação muito baixa, mesmo a temperatura elevada. Outra desvantagem é a formação de misturas dos dois regioisômeros quando se utiliza alcinos assimétricos. A reação térmica, por conseguinte, freqüentemente dá aproximadamente 01:01 misturas de ambos o 1,4-substituído e os regioisômeros 1,5-substituídos. A este respeito, a cicloadição 1,3-dipolar clássico falha como uma reação clique verdadeiro.

MECANISMO DO COBRE CATALISADAS CICLOADIÇÃO AZIDA-ALCINO (CUAAC)

Como o Huisgen clássico cicloadição 1,3-dipolar muitas vezes dá misturas de regioisômeros, foi necessário a descoberta de uma nova variável para está reação. A reação catalisada de cobre permite a síntese dos regioisômeros 1,4-dissubstituídos especificamente. Esta