Tubo Neural

DEFEITOS DE FECHAMENTO DO TUBO NEURAL

Paulo R. Margotto

Capítulo do livro Assistência ao Recém-Nascido de Risco, Editado por Paulo R. Margotto, 2ª Edição, 2004

A partir da 3ª semana do desenvolvimento embrionário, inicia-se a formação da placa neural que dará origem ao tubo neural, estrutura embrionária que dá origem ao sistema nervoso central (encéfalo e medula espinhal), através dos processos de indução, proliferação, diferenciação celular e apoptose (morte celular programada); estes processos são controlados em geral por genes de origem materna e genes que controlam a especificação do uso crânio-caudal, segmentos corpóreos, organogênese, atuando nos diversos campos do desenvolvimento embrionário.

Defeitos durante o fechamento do Tubo Neural (este fechamento ocorre entra 3ª e 4ª semana de vida pós-concepcional) produzirão uma série de malformações, dependendo do momento, extensão e altura da falha. Anencefalia, encefalocele e espinha bífida são os exemplos mais importantes de Defeitos do fechamento do Tubo Neural (DTN).

O defeito mais rostral e grave é a anencefalia, na qual a calota craniana não se forma e o tecido nervoso malformado é exposto, o que invariavelmente produz dias de vida. A encefalocele é a herniação de tecido encefálico através de falhas ósseas. É habitualmente recoberta de pele íntegra e sua severidade é determinada pelo volume de tecido nervoso extracraniano. Os defeitos envolvendo coluna e medula espinhal, como raquisquise, meningocele, mielomeningocele são os mais freqüentes e recebem também a denominação de espinha bífida. A gravidade também depende da altura e extensão da lesão. Meningoceles que não contêm tecido nervoso podem ser operadas sem deixar disfunção neurológica. Infelizmente as mielomeningoceles são as mais freqüentes e, mesmo quando adequadamente tratadas, produzem diferentes graus de paraplegia.

Transtornos esfincterianos com bexiga neurogênica estão quase sempre presentes e, especialmente quando mal manejados, podem produzir infecções repetidas do trato urinário com hidronefrose e insuficiência renal. Disfunção sexual também será um problema.

Habitualmente as funções mentais como cognição, comportamento e linguagem estão conservados nas crianças com espinha bífida. Entretanto, a infecções do sistema nervoso central não são incomuns por contaminação antes ou durante o fechamento cirúrgico do defeito. Nestes casos pode haver atraso severo envolvendo também funções mentais. A espinha bífida esta associada à malformação de Arnold Chiari, na qual porções do tronco encefálico e cerebelo, que normalmente são intracranianas, durante sua formação passam os limites do forame magno e ocupam os primeiros segmentos da coluna cervical. Esta anormalidade pode comprometer o fluxo normal de líquido cefalorraquideo e, por isso, a espinha bífida está quase sempre associada à hidrocefalia, que requer derivação ventrículo-peritoneal e não raramente produz problemas como obstrução e infecção ao longo da vida.

A freqüência destas malformações varia em diferentes países e regiões. São escassas as publicações no Brasil sobre a prevalência dos DTN, que varia de 0,83: 1000 a 1,87: 1000. O Estudo Latino Americano de Malformações Congênitas (ECLAMC) abrange 173 hospitais na América Latina, muitos deles no Brasil, onde todos os nascimentos com malformações são notificados. De 1967 a 1995 ocorreram mais de 4 milhões de nascimentos nestes hospitais e a prevalência de DTN foi de 1,5: 1000. A espinha bífida é o defeito mais freqüente na maioria das regiões, seguida da anencefalia e depois da encefalocele.

As mulheres que já tiveram gestações cujo feto apresentava DTN têm 2 a 3% de chances de recorrência (20 a 30:1000), muito maior que nas mulheres em geral. Mulheres com diabetes mellitus tipo 1 ou aquelas que usam drogas antiepilépticas, especialmente ácido valpróico ou carbamazepina, têm chances aumentadas de gestações afetadas, o que ocorre também quando a mulher mesma, seu parceiro ou outros parentes próximos apresentam DTN.

Os defeitos no fechamento do tubo neural podem fazer parte de inúmeras síndromes dismórficas de etiologia gênica ou cromossômica, o que requer diagnóstico correto para o adequado aconselhamento do casal para futuro planejamento familiar. Consistente com o modelo multifatorial, o risco de recorrência aumenta quando há irmãos afetados. Os defeitos isolados do tubo neural surgem de uma interação de fatores genéticos e ambientais, com risco de recorrência de 2-5%, caracterizando um modo de herança multifatorial (agentes teratogênicos como a hipertermia, acido retinoico e diabetes materno favorecem o seu aparecimento).

O ÁCIDO FÓLICO E OS DEFEITOS DO TUBO NEURAL

A relação entre o uso peri-concepcional do ácido fólico e a redução da incidência de DTN tem sido sugerida nos últimos 30 anos. Estudos metodologicamente convincentes foram publicados na última década. Não há dúvidas sobre a eficácia da suplementação de ácido fólico, tanto na prevenção de recorrências de DTN (em mulheres com gestações previamente afetadas) como na prevenção da primeira ocorrência de um DTN promovida pela suplementação de ácido fólico varia em diferentes estudos e gira em torno de 70%. A proteção também é alta na prevenção das recorrências.

A patogenia dos DTN ainda não é bem compreendida e por isso os mecanismos através dos quais o ácido fólico reduz a incidência destes defeitos também não o são. Possivelmente a origem destas malformações é multifatorial, envolvendo fatores ambientais e genéticos. A primeira hipótese que surge é de que a suplementação com ácido fólico trataria uma deficiência na mãe. No entanto, alguns estudos têm mostrado que os níveis de ácido fólico no sangue e eritrócitos não são significativamente diferentes em mães que tiveram e que não tiveram seus filhos afetados por DTN. Outros estudos mostram diferenças pequenas nestes dois grupos. Uma segunda possibilidade é a de que a suplementação com ácido fólico pudesse compensar necessidades aumentadas de algumas mulheres por transtornos geneticamente determinados no aproveitamento do ácido fólico. Estes transtornos afetariam a estrutura molecular de enzimas envolvidas no metabolismo do ácido fólico. Estudos de genética molecular têm identificado, em casos isolados, mutações que determinam disfunção de uma destas enzimas, a 5,10-metilenotetrahidrofolato redutase.

Estes conhecimentos têm gerado debate a respeito das estratégias de Saúde Pública visando aumentar