Hipercolesterolemia Familiar

FACULDADES PEQUENO PRÍNCIPE

CURSO DE GRADUAÇÃO EM BIOMEDICIA/ FARMÁCIA

HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR

CURITIBA

2013

RUANITA V. Q. APOLINÁRIO

EDNA GERVÁSIO WALDENSKI

HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR

                                                                                 

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CURITIBA

2013

SUMÁRIO

INTRODUÇÃO1

1. HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR2
2. METABOLISMO DOS LIPÍDIDEOS E DA HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR3
3. TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DA HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR HETEROZIGÓTICA.............................................................................................4
4. TERAPIAS ALTERNATIVAS PARA TRATAMENTO DA HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR...............................................................4

REFERÊNCIAS...........................................................................................................5

INTRODUÇÃO

Este trabalho tem por objetivo relatar cientificamente como a hipercolesterolemia familiar se apresenta como uma doença genética, explicando como ocorre a síntese, o transporte e absorção dos Lipídeos.

1. HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR

A Hipercolesterolemia Familiar é um distúrbio metabólico conhecido como hiperlipoproteinemia, caracterizada por níveis plasmáticos elevados de lipídeos (colesterol triglicérides ou ambos) e lipoproteínas plasmáticas especificas.

É uma doença autossômica dominante. Os heterozigotos apresentam uma elevação de duas a três vezes dos níveis plasmáticos de colesterol e possuem metade dos receptores de LDL funcionantes, enquanto que, os homozigotos apresentam uma elevação maior que cinco vezes. Os heterozigóticos permanecem assintomáticos até à idade adulta, quando desenvolvem depósitos de colesterol (xantomas) ao longo das bainhas tendinosas e aterosclerose prematura resultando em doenças coronárias. Pessoas homozigotas são afetadas com intensidade muito maior, desenvolvendo xantomas cutâneos na segunda infância, e frequentemente morrendo de enfarte do miocárdio por volta dos 15 anos de idade.

As origens desta patologia podem ser as seguintes:

• 85% dos casos devida a uma mutação no gene do receptor (LDLR) de lipoproteínas de baixa densidade (LDL).
• 3% dos casos devida a uma mutação da Apolipoproteína B100, que é o componente proteico da LDL que se liga no receptor.
• 3% dos casos a mutação encontra-se no gene PCSK9.

O fenótipo clínico de HF ocorre normalmente por meio de defeitos no gene LDLR, que codifica o receptor de LDL (LDL-R). Atualmente são conhecidas mais de 1.600 mutações, que podem acontecer também por defeitos no gene APOB, que codifica a Apolipoproteína B-100 (Apo B-100), onde a Apo B-100 defeituosa possui menor afinidade pelo LDL-R; ou ainda, quando existe catabolismo acelerado do LDL-R, devido a mutações com ganho de função no gene pró-proteína convertase subutilisina/ kexina tipo 9 (PCSK-9), que codifica a proteína NARC-14, que participa do catabolismo do LDL-R.

A análise do gene clonado do receptor de LDL revelou que ocorrem diferentes mutações que podem originar a hipercolesterolemia familiar. Estas mutações podem ser agrupadas em quatro categorias. As mutações da classe I, a forma mais prevalente, estão associadas à perda da síntese do receptor; nas mutações da classe II, a proteína receptor é sintetizada, mas seu transporte do retículo endoplasmático para o aparelho de Golgi é comprometido; as mutações classe III produzem receptores que são transportados para a superfície celular, mas não se ligam normalmente ao LDL; mutações na classe IV, as mais raras, originam receptores que são interiorizados após ligar-se à LDL.  

2 METABOLISMO DOS LIPÍDEOS E DA HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR

        Os triglicerídeos e o colesterol da dieta são incorporados aos quilomicrons na mucosa intestinal, que drenam através dos vasos linfáticos para o sangue. Esses quilomicrons são hidrolisados por uma lipase lipoproteica endotelial nos capilares do músculo e do tecido adiposo. Os remanescentes dos quilomicrons, ricos em colesterol, são então disponibilizados ao fígado onde parte do colesterol entra no pool metabólico, e a outra parte é excretada como colesterol livre ou ácidos biliares para o trato biliar.

        A síntese endógena de colesterol e LDL começa no fígado. A primeira etapa na síntese de LDL é a secreção hepática de lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL) ricas em triglicerídeos para o sangue. Nos capilares do tecido adiposo e do músculo, a partícula de VLDL sofre lipólise e é convertida em lipoproteína de densidade intermediária (IDL). Em comparação com a VLDL, o conteúdo de triglicerídeos da IDL é reduzido e o de ésteres de colesterol elevados, mas retém em sua superfície duas das três apoliproteínas associadas a VLDL, a Apo B-100 e a Apo E.

        O metabolismo adicional de IDL ocorre ao longo de duas vias: a maioria das partículas de IDL é capturada pelo fígado através do receptor de LDL; outros são convertidos em LDL rico em colesterol por uma perda adicional de triglicerídeos e apoliproteína E. Dois terços da LDL resultante são metabolizados pela via do receptor de LDL e o restante por uma via independente desse receptor. O receptor de LDL liga-se as apolipoproteínas B-100 e E, sendo, portanto, envolvido no transporte de LDL e IDL. Embora os receptores de LDL estejam amplamente distribuídos, cerca de 75% estão localizados nos hepatócitos, de forma que o fígado desempenha um papel muito importante no metabolismo do LDL.

        A primeira etapa no transporte da LDL mediado por receptor envolve a ligação ao receptor da superfície celular, seguida por interiorização endocítica. No interior das células as vesículas endocíticas fundem-se com os lisossomos e a molécula de LDL é degradada enzimaticamente, resultando na liberação de colesterol livre para o citoplasma. O colesterol não apenas é utilizado pela célula para a síntese da membrana, mas também toma parte na homeostase do colesterol intracelular por um sistema sofisticado de controle do feedback, que suprime a síntese de colesterol através da inibição da atividade da enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril (3HMG) coenzima A-redutase, que é a enzima limitadora da velocidade na via de síntese; ativa a enzima colesterol-acetiltransferase, que favorece a esterificação e o armazenamento do excesso de colesterol; regula a síntese de receptores da LDL na superfície celular, assim protegendo as células do acumulo excessivo de colesterol.