Organica Farmaceutica - Amprenavir

Introdução

O amprenavir é um antirretroviral que foi produzido pela GSK e aprovado pelo FDA em 1999. Este é um inibidor de protease utilizado para no tratamento da infecção pelo HIV-1.

A produção de Amprenavir foi interrompido pelo fabricante em 2004; no entanto, está disponível uma versão pró-fármaco Fosamprenavir. O Fosamprenavir é um pró-fármaco do amprenavir que tem melhor biodisponibilidade por via oral e que substituiu amplamente o amprenavir na utilização clínica.

Artigo thaty

Estrutura

O nome químico do amprenavir é (3S) -tetra-hidro-3-furil-N - [(1S, 2R) -3- (4- amino-Nisobutilbenzenossulfonamido) -1-benzil-2-hidroxipropil] carbamato. O amprenavir é um estereoisômero único com a configuração (3S) (1S, 2R). Tem uma fórmula molecular de C25H35N3O6S e um peso molecular de 505,64. Tem a seguinte fórmula estrutural:

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https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2004/21007slr016,21039slr016_agenerase_lbl.pdf

Mecanismo de ação

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O amprenavir tem atividade contra o Vírus da Imunodeficiência Humana Tipo 1 (HIV-1). Este atua na protease viral, a qual é responsável por clivar o precursor Gag-Pol, o que faz com que o nucleocapsídeo apresente a forma característica de cone e o vírus mature. Assim ao ligar-se ao sítio ativo da protease e inibi-la evita a clivagem das poliproteínas virais resultando na formação de partículas virais não infecciosas imaturas e isto diminui a carga viral Os inibidores de protease são quase sempre usados em combinação com pelo menos dois outros medicamentos anti-HIV.

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O método sintético para o Amprenavir originalmente desenvolvido pelo Grupo Glaxo e descrito na literatura de patente um epóxido amino protegido por Boc, derivado de L-fenilalanina como intermediário chave (Esquema 1) .4  Este método envolve aminólise do epóxido com isobutilamina, seguida de sulfonilao e acoplamento com o tetra-hidrofuraniloxilo opticamente activo unidade no terminal amino e, finalmente, hidrogenação do grupo nitro aromático.

1. A reação com isobutilamina em metanol permite a abertura do epoxido, pq é um nucleofilo forte. Ocorre um Ataque nucleofílico (SN2) no carbono do ciclo que esta mais eletrofilico e menos substituído com inversão de configuração, e o oxigênio capta um próton, do metanol, havendo formação de álcool

Em 2 ocorre a reação do cloreto de p-nitrobenzenosulfonila em trietilamina que reage com faz um ataque eletrofilico deslocando o cloreto

1. O TFA, ácido trifluoracetico, retira o Boc, grupo de proteção de aminas, do amino epoxido, que é um produto comercial, na primeira etapa e permite que posteriormente ocorra um ataque nucleofilico desse nitrogênio ao cloroformato que contém o heterociclo furano, retirando o cloreto formando um carbamato.
2. A última etapa é uma reação de redução do grupo nitro a amino, reação de hidrogenação catalítica usando H2 e paladium como catalisador, originando a molécula de amprenavir.