Trabalho de Farmacogenética

5) Pesquise em bibliografia extra e explique em quais casos a farmacogenética pode ser aplicada na prática clínica. Explique no mínimo três exemplos de aplicação prática da farmacogenética.

Resposta: Para a farmacogenética ser aplicada na prática clínica (a algum medicamento), ele precisa atingir alguns critérios:

1º Critério: Se tem algum gene polimórfico envolvido com o efeito desse medicamento, tanto na farmacocinética quanto na farmacodinâmica.

2º Critério: Se esses polimorfismos são frequentes e afetam a atividade da enzima (provocar um efeito). Pois não adianta ter um polimorfismo que ocorra na maioria da população, mas não provoque efeito nenhum.

3° Critério: Se para tratar o polimorfismo for maior que o custo para tratar os efeitos colaterais do medicamento, não valerá apena.

Exemplos: IRINOTECAN: É um quimioterápico inibidor da enzima topoisomerase, esta remove as torções na replicação do DNA. A enzima UGT é uma enzima de fase II. O principal polimorfismo ocorre na região promotora. Essa enzima também faz a conversão do metabolismo para ser eliminado. Se houver a diminuição dessa enzima, terá o acúmulo do metabólito, inibindo muito a topoisomerase.

MERCAPTOPURINAS são medicamentos usados no tratamento da leucemia e doenças automimunes. São pró-fármacos. Ele é eliminado do organismo por uma enzima de fase II chamada Tiopurina metiltransferase (TPMT) e convertido por uma enzima (HPRT) em um metabolito ativo (TGN), que faz o efeito imunosupressor. Esse metabolito ativo é o responsável por se incorporar ao DNA e provocar o efeito do medicamento.

A atividade desta enzima varia muito, tem pessoas com atividade alta (nesse caso a enzima metaboliza muito rápido) e pessoas com atividade baixa (enzima metaboliza lentamente).

[pic 1]

Levando em consideração o gráfico acima, onde cada bolinha é um indivíduo, os indivíduos de cima estão ultrapassando a janela terapêutica (primeiro gráfico, bolinhas pretas), eles vão se intoxicar, os indivíduos que estão em baixo (bolinha branca), eles têm baixa atividade da enzima tiopurina, então qualquer dose que eles tomarem, vão se intoxicar porque a enzima não funciona. Então precisa-se do conhecimento da atividade da enzima, para fazer a dose individualizada (segundo gráfico), assim esses indivíduos vão tomar uma dose menor. Então, de acordo com o genoma do indivíduo, o que apresentar  baixa atividade de tiopurina, precisam tomar doses bem baixas, que já vai ser suficiente para ter o efeito farmacológico que os outros vão ter. Os indivíduos que tem atividade intermediaria, tomam 250 mg, e os que tem atividade bem maior tem que tomar o dobro da dose, pq todo medicamento que entra é rapidamente metabolizado, então não vai ter medicamento para fazer efeito, se não aumentar a dose.

VARFARINA: Todo medicamento tem uma janela terapêutica, então a concentração pode variar com o tempo e o indivíduo vai ter a dose ideal, dose toxica e dose sem efeito. O problema da Warfarina é que ela tem uma estreita janela terapêutica, então se variar um pouquinho para cima ou um pouquinho para baixo a pessoa pode ter uma hemorragia, uma trombose que podem levar ao óbito. Então os dois extremos são muito graves, porque a janela terapêutica é muito pequena. Existem dois genes envolvidos no polimorfismo da warfarina. A warfarina é uma mistura racêmica, mas o principal que produz o efeito anticoagulante é o R warfarina, que inibe a enzima hipoxido redutase que é  codificada por esse gene VKORC1 (alvo farmacodinâmico), ela reduz a vitamina K que é um co-fator para que essa outra enzima gama-glutamato ative os fatores de coagulação que são dependentes de vitamina K. Esse S warfarina é metabolizado por uma enzima hepática CYP2C9 (alvo farmacocinético), então ficam os dois genes envolvidos na eficácia desse medicamento.

4) Pesquise em bibliografia extra e explique o conceito geral da farmacogenética enfatizando qual é o seu objetivo.

Resposta: A farmacogenética estuda a influência dos fatores genéticos na resposta aos medicamentos. Ela leva em consideração os outros fatores também. Não são todos os medicamentos que a farmacogenética será implementada. Os indivíduos que possuem algum polimorfismo são tratados com doses diferentes de indivíduos que não possuem polimorfismo, não desenvolvendo nenhum efeito ou reação tóxica. Na farmacogenética se trabalha principalmente com mutações pontuais e polimorfismos que estão associados com características. As principais mutações estudadas são a de substituição de nucleotídeos e a deleção de nucleotídeos.

O objetivo dessa ciência é reconhecer dentro da população os indivíduos que são geneticamente diferentes, respondendo de forma tóxica ou não respondendo ao tratamento, e poder trata-los de forma individualizada.

3) Faça um resumo do artigo (máximo 10 linhas) e ao final (mais 5 linhas) explique a importância da farmacogenética na área cardiovascular. Cite pelo menos um exemplo de aplicação prática.

Resposta: Desde o século passado foi observado o aumento na expectativa de vida da população de forma geral. Entretanto, esse aumento foi acompanhado de alterações no estilo de vida e nos hábitos nutricionais culminando numa elevação da ocorrência de doenças cardiovasculares na população e, consequentemente, no aumento da carência de desenvolvimento de novas terapias farmacológicas. Contudo, as respostas a estes tratamentos exibem distinções entre os pacientes, sendo que, enquanto em alguns indivíduos possuem respostas efetivas, outros possuem ausência de resposta ou mesmo toxicidade inesperada.

Recentemente, aliada aos avanços da genética e o sequenciamento do genoma humano, tem sido muito destacada a influência de alterações genéticas nas respostas às drogas. O estudo desse ramo da farmacologia é chamado de farmacogenética. Acredita-se que a farmacogenética irá auxiliar no reconhecimento de quais pacientes se beneficiarão com uma dada terapia com um menor risco de efeitos adversos, ou seja, possibilitará uma terapia individualizada e mais segura.

 Os indivíduos de uma população podem ser caracterizados, segundo o variante genético que possuem como metabolizadores normais, metabolizadores lentos e metabolizadores rápidos, de acordo com a capacidade de metabolização das drogas. Essa variabilidade entre os indivíduos traz consequências diretas sobre os padrões farmacocinéticos.