Anti Inflamatórios Não Esferoidais

Anti-inflamatórios não esteroidais[pic 1][pic 2]

Introdução

Revisando inflamação

- Deflagração

- Mediadores principais: alvos para a ação de fármacos. Principalmente derivados do ácido araquidônico (produzido a partir de lipídeos de membrana após algum estímulo pela enzima PLA2). As enzimas COX e LOX produzem alguns produtos por meio da transformação de ácido araquidônico.

- Não são pré-formados no organismo.

Eicosanoides

Derivados do ácido araquidônico.

São os principais componentes inibidos pelos anti-inflamatórios não esteroidais.

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• COX 1: produz prostaglandinas fisiológicas.
• COX 2: produz prostaglandinas inflamatórias.

Leucotrienos: fase celular da inflamação.

Prostaglandinas: fase vascular da inflamação.

Tromboxanos: relacionado com agregação plaquetária.

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AAS infantil para afinar o sangue: atua em baixas doses apenas em COX-1, inibindo-a. Tromboxanos não são produzidos diminuindo a chance de formar trombos.

Anti-inflamatórios não esteroidais (AINE)

Classe terapêutica mais amplamente utilizada.

Mais de 50 tipos de AINEs

Anti-inflamatórios não esteroidais ou analgésicos não narcóticos.

Efeitos

Antiálgicos/ analgésicos

Antipiréticos

Anti-inflamatórios

Ação maior sobre dor somática (musculares, articulares) do que visceral.

Ação periférica (anti-inflamatória, analgésica, anti-trombótica e antiendotóxica) e central (analgésica, antitérmica/ antipirogênica).

Mecanismo de ação

Agem sobre as enzimas que produzem eicosanoides

• COX-1
• COX-2
• COX-3: semelhante a COX-1, mas presente no cérebro. Isso explica porque paracetamol e dipirona tem ação antitérmica e analgésica, mas não tem ação anti-inflamatória.
• Lipo-oxigenase.

*Ação dual: agir sobre COX e LOX

*Alguns são apenas inibidores de LOX

*Maioria inibe COX-1 e COX-2.

*Grande parte inibe só COX-1, levando a muitos efeitos colaterais já que inibem funções fisiológicas, levando a gastrites difusas, erosões gástricas, gastrenterite hemorrágica fatal, falhas renais agudas, lesões renais crônicas, síndromes nefróticas e nefrites.

Ação desacopladora mitocondrial paralela à ação sobre COX: diminui a atividade da cadeia respiratória de elétrons, diminuindo ATP e redistribui Ca++ intracelular.

Dor

Dor periférica: mediada por bradicinina, histamina, PGE2, PGI2 em receptores nociceptivos – estímulo conduzido ao tálamo.

Pode ser controlada por drogas de ação periférica (AINEs) e de ação central (narcóticos - opioides). AINEs tem certa ação central por atuar na febre.

• AINE: ação analgésica espinhal e supraespinhal.

Febre

Leucócitos liberam pirogênios endógenos (interleucinas)

Liberação de PGs e IL-1 no hipotálamo elevam o limiar térmico, levando a piloereção, vasoconstrição, tremores, como se estivesse frio. O aumento da temperatura corporal faz com que haja indução da perda de calor, levando a sudorese e perda de calor.

AINEs reajustam o termostato por meio da inibição de COX e de IL-1.

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Características dos AINEs

Ação sobre radicais livres (remoção)

Ações diferem entre as espécies (efeitos terapêuticos, biotransformação, meia-vida, ...)

*Há peculiaridades na biotransformação de fármacos alterando a meia-vida. No caso de animais recém-nascidos, o sistema enzimático hepático não é suficientemente maduro.

*Buscar dados na literatura

*Cuidar com remédios de cães para gatos e de ruminantes para equinos.

São ácidos fracos: afinidade por tecidos inflamados – fundamental. Os tecidos inflamados têm pH mais ácidos que o tecido não lesionado (debris celulares, liberação de alguns ácidos). MELHOR ABSORÇÃO.

Excreção facilitada em urina alcalina: isso é importante em casos de intoxicação ou superdosagens em que é feita a administração de bicarbonato.

Cães: excreção pela vesícula biliar, ocorre ciclo êntero-hepático, induz a ocorrência de maior incidência de lesões da porção inferior do TGI.

Ações complementares em AINEs

Inibição de agregação plaquetária – Inibição de Tromboxanos.

Inibição da síntese de histamina

Antagonismo da bradicinina

*Ocorre inibição de histamina e bradicinina por elas terem funções de hiperalgesia juntamente com as prostaglandinas.

Estabilização de membranas lisossômicas: membranas ficam estabilizadas, algumas atividades celulares estão diminuídas. Isso pode ser importante na síndrome choque, uma deficiência da microcirculação.

*Consequência de choque: alguns fármacos como corticoides diminuem as atividades das células.

Inibição do sistema complemento

Inibição da fagocitose

Prevenção do acúmulo leucocitário

*Esses 3 últimos efeitos estão relacionados com anti-inflamatórios de efeito dual (inibe LOX = resposta celular).

Utilização clínica dos AINEs