MODELAMENTO MOLECULAR

SUMÁRIO

1 INTRODUÇÃO................................................................................................11

2 MODELAGEM MOLECULAR........................................................................12

2.1 Processos modernos no desenvolvimento de fármacos.............................13

2.2 Métodos empregados na elaboração dos programas de modelagem molecular...........................................................................................................15

2.2.1 Mecânica molecular..................................................................................16

2.2.2 Dinâmica Molecular..................................................................................17

2.2.3 Métodos ab initio.......................................................................................18

2.2.4 Deformação no comprimento de ligação..................................................19

2.2.5 Barreira de energia de rotações intramoleculares (ângulos de torsão)................................................................................................................20

2.2.6 Interações de van der Waals....................................................................20

2.2.7 Métodos semi-empíricos...........................................................................20

2.2.8 Funcional de Densidade...........................................................................21

2.2.9 Métodos comparativos..............................................................................22

3 APLICAÇÃO DE MODELAGEM MOLECULAR EM QUÍMICA MEDICINAL.......................................................................................................22

3.1 Estudos de Inibidores de Cicloxigenase (Cox) e 5-Lipoxigenase (5-LO): Proposta de novos inibidores Seletivos de 5- LO..............................................23

3.2 Estudo Teórico da Tromboxana A2: Proposta de uma Conformação Bioativa..............................................................................................................29

4 MÉTODOS DE MODELAGEM PARA ESTUDO E PLANEJAMENTO DE COMPOSTOS BIOATIVOS...............................................................................36

5 CONCLUSÃO.................................................................................................38

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS.................................................................39

1 INTRODUÇÃO

Os altos custos de tempo e dinheiro são fatores preocupantes para o crescimento da Indústria Farmacêutica, que necessita de investimentos em Pesquisa e Desenvolvimento (P&D) para a descoberta de novos fármacos com maior eficácia e seletividade. Estima-se um gasto entre 800 milhões a 1,4 bilhões de dólares e cerca de 15-25 anos para o desenvolvimento de um novo fármaco (GELDENHUYS et. al, 2006). Assim, para otimizar tempo e custo, a utilização de inovações científicas e tecnológicas, como ferramenta de pesquisa, combinando conhecimentos multidisciplinares de informática, biotecnologia, química e biologia, refletem no planejamento de novos fármacos (DREWS, 2000; DREWS, 2003).

Planejamento de fármacos auxiliado por computador (Computer-Aided Drug Design, CADD) é uma dessas evoluções tecnológicas promissoras no desenvolvimento de novos candidatos a fármacos (TANG et. al., 2006), podendo reduzir em até 50% os gastos na pesquisa de uma novo agente terapêutico (GELDENHUYS et. al., 2006). Há muitas técnicas de CADD que auxiliam na descoberta de novas moléculas candidatas a fármacos e suas estratégias de utilização dependem das informações estruturais disponíveis do alvo (enzima/receptor) e do ligante (MEEK et. al, 2006).

A concepção de novos fármacos por CADD baseia-se em duas estratégias principais: planejamento “direto” e “indireto”. A primeira estratégia considera as características tridimensionais de um alvo conhecido, e.g. enzima ou receptor, analisando-se o complexo formado entre o ligante e a macromolécula-alvo, identificando-se possíveis sítios preferenciais de ligação e principais modos de interação. Estes dados permitem propor modificações específicas na estrutura do ligante, com o objetivo de aumentar a afinidade e especificidade ao alvo (VAN GUNSTEREN et. al., 1994; AJAY & MURCKO, 1995).

A segunda estratégia é usada quando a estrutura da macromolécula-alvo não é conhecida. Assim, informações sobre a atividade e características estruturais e estéreoeletrônicas dos compostos ativos e inativos podem ser utilizadas para determinar propriedades específicas de uma molécula que podem influenciar na interação com o alvo, tais como calor de formação, potencial eletrostático molecular (Molecular Eletrostatic Potential - MEP), densidade eletrônica, energia e coeficiente dos orbitais de fronteira HOMO (Highest Occupied Molecular Orbital) e do LUMO (Lowest Unoccupied Molecular Orbital), energia de ionização, ordem de ligação e momento de dipolo (BARREIRO et. al., 1997), grupos hidrofóbicos, grupos aceptores e doadores de ligação hidrogênio. A partir dessas informações, gera-se um modelo que pode ser utilizado para a seleção de compostos de bancos de dados ou orientar o processo de planejamento (COHEN, 1990).

A modelagem molecular reúne um conjunto de técnicas computacionais que possibilitam a construção, a visualização, a manipulação e a estocagem de modelos moleculares tridimensionais. A modelagem molecular permite a análise conformacional, o cálculo de propriedades estéreo-eletrônicas e a análise de variações estruturais que auxiliam na interpretação das correlações entre as estruturas químicas de uma série de compostos com a variação da atividade farmacológica, sendo de grande importância no planejamento de fármacos.

2 MODELAGEM MOLECULAR

A Modelagem Molecular envolve cálculos de parâmetros selecionados para determinada molécula, fornecendo informações sobre suas propriedades (Cohen, 1996).

Os métodos de estimativa ou cálculo de propriedades moleculares podem ser divididos em (Cohen, 1996):

• Interpolação: a correlação é encontrada entre a propriedade ou característica desejada e outras propriedades ou características moleculares;