A Inflamação e AINES Na Farmácia

Inflamação e AINES

• Numa inflamação se encontra exsudado (grande quantidade de líquido que extravasa do vaso sanguíneo), produzindo as características da inflamação.
• Encontra-se também diversas células, principalmente os granulócitos, que são quimioatraídas para o local da inflamação através células mediadoras e que promovem a destruição do patógeno/agente destruidor do tecido.
• Observa-se vasodilatação, favorecendo a chegada das células para a inflamação.
• Inflamação: reação protetora, gerada por uma agressão ao tecido, levando ao acúmulo de fluidos e leucócitos com objetivo de destruir, diluir e isolar os agentes lesivos. As respostas se dão por mediadores químicos.
• Sinais cardinais da inflamação:

• Calor (ocasionado pelo aumento do fluxo sanguíneo e aumento do metabolismo celular).
• Rubor / vermelhidão (aumento do fluxo sanguíneo).
• Tumor / edema / inchaço (em virtude do aumento da permeabilidade vascular, as células atravessam do sangue para o tecido, com isso vai o plasma e o acúmulo causa o edema).
• Dor (produção de substâncias que vão aumentar a sensibilidade das fibras nociceptivas da dor, indicando a região que está a lesão).
• Perda/diminuição da função (consequência dos sinais cardinais citados)

• Resposta benéfica: se não houvesse inflamação, MO estariam livres para penetrar nas mucosas e feridas, e não existiria cicatrização.
• Resposta maléfica: quando interfere seriamente na função do órgão acometido, pode ocorrer uma ameaça maior do que a inicial. Ex: cirrose hepática, artrite reumatoide e choque anafilático. Por isso, utilizam-se os fármacos para diminuir a ação inflamatória, assim, diminuindo as chances de agravamento do caso.
• Quando há a lesão da membrana plasmática de uma célula por um agente MO ou algo perfurante (por exemplo), gerando a ação da Fosfolipase A2 ativada por um estímulo (como a prostaglandina), degradando fosfolipídios, e liberando o ácido araquidônico, que é substrato de diversas substâncias que agem na inflamação, como as prostaglandinas, tromboxano e leucotrieno. Além da liberação do ácido araquidônico, há a liberação também de citocinas.
• A ação para a formação de:

• Prostaglandinas e tromboxano: mediada pelas Cicloxigenases (COXs).
• Leucotrieno: mediada pelas lipoxigenases.

• As COXs são os alvos terapêuticos dos AINES.
• Existem, pelo menos, 2 COX:

• COX-1: estômago (produção de bicarbonato e muco), rim, útero, SNC, plaquetas. É CONSTITUTIVA (constantemente produzida, independem de uma indução e estímulos para ser produzida).
• COX-2: macrófago, linfócito, endotélio vascular. É INDUZIDA (quando recebem estímulos inflamatórios). Mas também há CONSTITUTIVA (Rim, SNC).

• A COX-1 age no ácido araquidônico, enquanto a COX-2 é induzida pelas citocinas.
• Há diversas prostaglandinas com várias funções, como hiperalgesia (dor), vasodilatação, broncoconstrição inibição da agregação plaquetária, febre, contração uterina etc.
• Papeis dos produtos da COX-1:

• Proteção do TGI: aumento da secreção de muco e diminuição da secreção de ácido gástrico.
• Agregação plaquetária (Tromboxano).
• Dor e inflamação.
• Manutenção da função renal.
• Contração uterina.

• Papeis dos produtos da COX-2:

• Induzidas: dor e inflamação.
• Constitutivas: manutenção da função renal e transmissão nervosa dos neurônios.

• Nenhum AINE atua na modificação dos sinais da inflamação, apenas na COX.
• Os AINEs têm os efeitos “AAA’’: antipirético, analgésico e anti-inflamatório.
• Efeito Antipirético:

• Reajustam o termostato hipotalâmico, de forma a inibir a produção de prostaglandinas no hipotálamo, impedindo a ação de aumento da temperatura.

• Efeito Analgésico:

• Diminuem a produção de prostaglandinas que sensibilizam os nociceptores.
• Na cefaleia, age diminuindo a vasodilatação cerebral.

• Efeito Anti-inflamatório:

• Variam muito em potencial de ação. Ex: Indometacina e Piroxicam (forte), Ibuprofeno (média) e Paracetamol (fraco).

• A COX-1 tem a sua ação no efeito INICIAL da inflamação (minutos), enquanto a COX-2 tem seu efeito TARDIO (> 4h)
• Então, os AINEs que agem apenas na COX-1, vão atuar apenas na fase inicial da inflamação. Os que agem na COX-1 e 2, atuam na fase inicial e final. Já os que agem apenas na COX-2, atuam apenas na fase tardia, entretanto são mais eficazes do que os que inibem apenas a COX-1.
• Exemplos de AINEs não-específicos: AAS, Fenilbutazona, Ibuprofeno, Indometacina, Naproxeno, Diclofenaco.

• O AAS, por exemplo, não tem um forte efeito AI porque tem uma ação mais voltada para COX-1.

• Exemplos de AINEs específicos para COX-2: Nimesulida, Rofecoxibe, Celecoxibe, Etoricoxibe, Parecoxibe, Valdecoxibe, Lumiracoxibe (mais específico).
• Baixa meia-vida: ex: Diclofenaco, Paracetamol, AAS.
• Alta meia-vida: ex: Piroxicam (mais voltada para COX-2) e Meloxicam.

• AINEs de 1ª geração (Não seletivos para COX):

• Anti-inflamatório moderado.
• Analgésico moderado.
• Antipirético.
• Antitrombótico.
• Principais efeitos adversos: irritação gástrica, sangramento, lesão renal, eventos cardiovasculares.

• AINEs de 2ª geração (Seletivos para COX-2) (Não tem efeito antitrombótico, mas também não tem efeitos adversos gastrointestinais):

• Anti-inflamatório moderado.
• Analgésico moderado.
• Antipirético.
• Principais efeitos adversos: lesão renal e eventos cardiovasculares.

• Era dos Coxibes: inibidores seletivos da COX-2. Após a descoberta, houve significativa diminuição das lesões gastrointestinais (resultado da não ação destes com as prostaglandinas gástricas).

• Principais: Rofecoxibe, Celecoxibe, Etoricoxibe e Valdecoxibe.
• Os coxibes pareciam ser os melhores anti-inflamatórios, mas foi descoberto sua associação com efeitos tromboembólicos. Diminuiu as lesões gástricas, mas aumentou a chance de trombose nos pacientes.
• Isso ocorre porque a COX-2 age causando vasodilatação e antiagregante plaquetário. Então, com a sua inibição, ocorrem os efeitos contrários.
• Além de permitir uma ação exacerbada da COX-1, que tem efeitos de vasoconstrição e agregação plaquetária.

Principais classes dos AINEs:

• Salicilatos:

• Principal representante:  Aspirina
• Excelente analgésico (cefaleia, cólicas menstruais, mialgia, dor de dente etc.).
• Antipirético.
• Não é um bom anti-inflamatório (precisaria de doses muito altas).
• Antirreumático (inibe a inflamação, mas não interrompe o processo reumático).
• Antiagregante plaquetário.
• Antitrombótico.

• Derivados do ácido propiônico:

• Representantes: Ibuprofeno, Naproxeno, Cetoprofeno.
• Analgésico, antipirético e anti-inflamatório.
• Alívio da dor e inflamação em artrite.
• Dismenorreia.

• Oxicans:

• Principais representantes: (Piroxicam e Meloxicam):
• Analgésico, antipirético e anti-inflamatório.
• Artrite reumatóide.
• Aminorreia.
• Menos efeitos no TGI comparado com AAS.

• Coxibes:

• Analgésico, antipirético e anti-inflamatório.
• Contra indicado em pacientes com insuficiência cardíaca e hipertensão.

• Derivados do ácido fenilacético:

• Principal representante: Diclofenaco.
• Analgésico, antipirético e anti-inflamatório.
• Artrite reumatoide.
• Dismenorreia.
• Tratamento tópico: inflamação de músculo, articulações e tendões.

...