Antineoplásicos Farmacologia 3

Antineoplásicos

1. O que é o câncer (Histórico)

A terapia do câncer tem sido baseada no princípio de que as células se encontram frequentemente no ciclo celular, sendo, portanto, mais sensíveis do que as células normais à interferência na síntese de DNA e mitose. Na verdade, os antimetabólitos, uma classe de agentes que são análogos dos folatos, das purinas e pirimidinas endógenas e que inibem as enzimas de síntese dos nucleotídeos, foram alguns dos primeiros fármacos a serem testados como quimioterápicos (aminopterina = Sidney Farber), para pacientes com leucemia aguda e observaram a ocorrência de remissões temporárias em mais da metade dos pacientes. Acredita-se que isso se dá pelo fato das células cancerosas serem mais suscetíveis ao desenvolvimento rápido e divisão e que elas são mais sensíveis do que as células normais ao efeito de agentes que produzem lesão do DNA. Outro exemplo são as mostardas nitrogenadas que, no final da década de 1940, após exposições acidentais durante a guerra, haviam causado supressão da medula óssea e foram posteriormente, testadas em pacientes com linfoma e leucemia, induzindo remissões.

Estes e outros achados levaram ao desenvolvimento de múltiplas classes de agentes Antineoplásicos destinados a interferir nas unidades formadoras da síntese de dna e mitose, ou a produzir lesão do dna e instabilidade cromossómica, promovendo citotoxicidade e apoptose (morte celular programada). Infelizmente, a janela terapêutica desses fármacos é estreita, visto que as células normais em tecidos como o trato gastrintestinal e a medula óssea são suscetíveis aos efeitos desses agentes. O uso da quimioterapia de combinação de fármacos de diferentes classes ajudou a aumentar a eficácia e, ao mesmo tempo, a minimizar as toxicidades superpostas que limitam a dose dos fármacos, todavia, a capacidade de curar pacientes como a maioria das formas de câncer avançando permanecem limitada devido ao fato que há múltiplos mecanismos de resistência, incluindo a incapacidade das células tumorais de sofrer apoptose em resposta a lesão  do dna ou estresse e que a população de células tronco cancerosas podem apresentar baixas taxas de proliferação e outras propriedades que as tornam resistentes a quimioterapia citotóxica.

1. Diferença de TUMOR e CANCÊR

Nem todo tumor é câncer. O tumor é o crescimento celular anômalo, podendo ser benigno ou maligno, proveniente de uma única célula (origem clonal) – embora o tumor apresente diversidade célula. Quando o tumor se dá por processos patológicos que resultam na formação e crescimento de células ele é chamado de NEOPLASIA sendo que o CÂNCER é uma neoplasia maligna caracterizada pela presença de tumores que tendem a crescer de forma descontrolada e com consequências deletérias para o organismo, onde, pode haver metástase que, é o crescimento de um tumor secundário a partir de um tumor inicial, em órgãos distantes do primeiro afetado.

1. ETIOLÓGIA:

• Fatores genéticos. Ex.: câncer familiar de mama (BRCA1); leucemia mielóides crônica (BCR-ABL)

• Exposição ambienta – ex.: radiação

• Exposição ocupacional – asbestos (câncer de pulmão)
• Fatores de hábitos – fumo e álcool (câncer oral); comidas queimadas e muito temperadas (câncer colo-retal)
• Vírus – HTLV-1 e HPV

1. Incidência de Casos e dados epidemiológicos adicionais

Segundo dados epidemiológicos o câncer de próstata e de mama tem mais chance de serem tradado, já o câncer de

Origem Clonal do Câncer: A partir de uma célula igual a anterior, teoricamente, uma célula normal teve origem a uma alteração celular

Na prática tem várias coisas dentro de um tumor como vasos (angiogênese), tecidos de revestimentos

1. Origem Clonal do Câncer

A iniciação do tumor se dá quando há a formação de uma mutação

1. Os Marcadores Moleculares
2. Os marcadores do câncer

• Autossuficiência com relação a fatores de crescimento
• Resistencia ou fuga â apoptose
• Angiogênese
• Potencia replicativo ilimitado
• Invasão de tecidos e metástase
• Potencial replicativo ilimitado
• Acumulo de mutações e irregularidades no genoma
• Tumor como promotor de inflamação (obesidade, câncer do colo do útero)
• Células Tumorais se escondem da inflamação
• Instabilidade genética (pet scanning, pode usar uma glicose fluoretada, onde vai fazer marcação na origem do câncer pela maior produção de insulina, exceto no cérebro)

Crescimento, cultivado do próprio câncer, estimulação dos telômeros do DNA que provoca crescimento celular

1. O controle do Ciclo celular [pic 1]

De acordo com o dogma central da biologia molecular, o dna contém toda a informação necessária para codificar macromoléculas celulares, especificamente, a transcrição do DNA em RNA e, a seguir, a tradução do DNA em proteínas. A figura A fornece uma visão geral da síntese de nucleotídeos, enquanto a figura B mostra as etapas em que alguns dos fármacos que serão discutidos inibem o metabolismo dos nucleotídeos.

Bioquímica da Síntese, Estabilidade e Manutenção do Genoma

Síntese de Nucleotídios

Síntese de Ribonucleotídios de Purinas

Síntese de Ribonucleotídios de Pirimidinas

Redução dos Ribonucleotídios e Síntese de Timidilato

Síntese de Ácidos Nucléicos

Reparo do DNA e Manutenção dos Cromossomos

Reparo de Pareamento Incorreto

Reparo por Excisão de Bases

Reparo por Excisão de Nucleotídios

Reparo de Quebras de Fita Dupla

Biologia do Telômero

Microtúbulos e Mitoses

1. Controle do ciclo celular

O ciclo celular é S, M e dois gaps (regulado pela ciclinas e CDKs e o CKN);

Associação das ciclinas: G1: INK4 que são proteínas, p14,15 e 16, D1,2 e 3 + CDK4 e 6: Rb; Ponto de restrição

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