Antivirais

FACULDADE DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS

Departamento de Alimentos e Medicamentos

Disciplina de Química Farmacêutica II

2º ESTUDO DIRIGIDO

Com a descoberta de novas funções do acido siálico, um carboidrato constituído por nove carbonos, foi possível abrir novas propostas de síntese de fármacos que tem como objetivo o ataque ao vírus. O ácido siálico presente nos glicoconjugados da membrana celular quando se liga às enzimas virais (hemaglutinina e a neuraminidase) geram um sinal e ocorre a interiorização do vírus, permitindo assim sua replicação. Estes fármacos atuariam como inibidor competitivo do ácido siálico para com as enzimas virais, pois promove a mimetização do próprio ácido siálico e, desta forma, “engana” o vírus. Visto o seu mecanismo de ação, um fator interessante e que traria benefícios ao paciente, seria a associação desses novos fármacos aos já existentes com a finalidade de aumentar os pontos de ação antiviral e aumentando a sua eficácia.

A partir de modificações moleculares e por semelhanças bioquímicas conseguiu-se determinar os possíveis grupos farmacofóricos, que são responsáveis por proporcionar a inibição enzimática. Em se tratando do modo de ligação destes novos fármacos com as enzimas virais, citadas anteriormente, ocorre uma forte ligação do sítio ativo da neuraminidase com o sialilmemético. Já com a hemaglutinina isto não ocorre, sendo necessárias estratégias farmacotécnicas para potencializar a ação, como por exemplo, a aplicação de lipossomos ou polímeros. Além desta estratégia, ainda podem ser realizadas elaborações de novas técnicas para implementação do fármaco e melhoria na sua atividade.

Segundo estudos anteriores, para que o fármaco seja efetivo no tratamento ele deve apresentar em sua estrutura uma dupla ligação no anel entre C2 e C3, um grupo carboxilato em C2, um grupo carregado positivamente em C4 e o grupo N-acetamido em C5. O único grupamento que poderia vir a sofrer modificações é a cadeia trihidroxilada que pode ser trocado por um grupo ramificado e hidrofóbico. Esta afirmativa pode ser confirmada pelo desenvolvimento do primeiro fármaco proposto, o ácido 2,3-didesidro-2-desoxi-D-N-acetilneurâminico (Neu5Ac2en), que possui em sua estrutura apenas um dos grupos necessários, a dupla ligação, e assim, não apresentou atividade viral suficiente, mostrando a importância dos demais grupos.

Além do Neu5Ac2en demostrar a importância da necessidade de mais grupos para a atividade do fármaco, foram realizados ensaios cristalográficos com este fármaco complexado com a enzima viral, apontando três grupos favoráveis para a interação com o sitio ativo da enzima sialidase, tornando possível a síntese de um novo fármaco (4-amino-4-desoxi-Neu5Ac2en) que demostrou ser duas vezes mais potente quando comparado ao Neu5Ac2en. A partir deste novo fármaco foram obtidos análogos por meio da inserção de grupos maiores e carregados positivamente e como exemplo destes análogos pode-se citar o Zanamivir, que mostrou ser altamente seletivo pela sialidase viral, porém apresentou baixa cinética de ligação, sendo necessário ser administrado por via aérea duas vezes ao dia e nas primeiras 30-48 horas do início