Resumo – Os Agentes Antivirais

Resumo – Agentes Antivirais

Os vírus são parasitas intracelulares obrigatórios, e a sua replicação depende dos processos de síntese da célula hospedeira. Para terem eficácia os agentes antivirais bloqueiam a entrada ou a saída do vírus na célula, ou ser ativos no interior da própria célula hospedeira. Os inibidores não seletivos da replicação viral podem interferir na função da célula hospedeira e resultar em toxicidade.

        A replicação viral consiste em várias etapas:

● fixação do vírus a receptores existentes na superfície da célula hospedeira;

● entrada do vírus através da membrana da célula hospedeira;

● desencapsulamento do ácido nucleico viral;

● síntese de proteínas reguladoras precoces, como polimerases de ácidos nucleicos;

● nova síntese de RNA ou DNA viral;

● integração no genoma nuclear;

● síntese de proteínas estruturais tardias;

● montagem (maturação) das partículas virais;

● liberação da célula.

Os agentes antivirais podem agir potencialmente contra qualquer uma dessas etapas.

→Agentes usados nas infecções por herpes- vírus simples (HSV) e vírus da varicela-zoster (VZV)

● Aciclovir

É mais potente contra HSV-1 e o HSV-2 do que contra VSV. Ele é seletivo para cinase viral para sua fosforilação inicial, esse metabólito ativado irá acumular somente nas células infectadas. Ele inibe a síntese de DNA viral pelos seguintes mecanismos: competição com o desoxiGTP pela DNA-polimerase viral, resultando em ligação ao DNA na forma de complexo irreversível, e interrupção da cadeia após incorporação no DNA viral.

A biodisponibilidade do aciclovir oral é de 15% a 20%, mesmo sendo baixa não é afetada pela presença de alimento. . Possui formulação oral, intravenosa e tópica.

É depurado principalmente por filtração glomerular e secreção tubular. Sua meia-vida é de 2,5 a 3 horas em pacientes com função renal normal e de 20 horas em pacientes com anúria. Ele é bem tolerado, mas podem ocorrer náuseas, diarreia e cefaleia. E a infusão intravenosa está associada à toxicidade renal reversível (nefropatia cristalina ou nefrite intersticial) ou efeitos neurológicos (temores, delírios, convulsões), seu uso concomitante de agentes nefrotóxicos pode aumentar o potencial de nefrotoxicidade.

●Valaciclovir

É rapidamente em aciclovir após administração oral por hidrólise enzimática de primeira passagem no fígado e no intestino. A biodisponibilidade oral é de 54% a 70%, e os níveis no líquido cerebrospinal correspondem a cerca de 50% dos níveis séricos. A meia-vida de eliminação é de 2,5 a 3,3 horas. Sendo administradas duas vezes ao dia irá mostrar-se efetivo no tratamento dos primeiros episódios ou da recidiva do herpes genital e infecções por varicela e zóster. Já as doses mais altas (ex. 2 g, 4 vezes ao dia) são efetivas na prevenção da doença por CMV após transplante de órgãos, e o valaciclovir como agente supressor impede a reativação do VZV após transplante de células--tronco hematopoiéticas. Mesmo sendo bem tolerado, podem ocorrer náuseas, cefaleia, vômitos ou exantema, e nas doses altas, foi relatada a ocorrência de confusão, alucinações e convulsões.

● Fanciclovir

Após administração oral, o fanciclovir sofre rápida desacetilação e é oxidado a penciclovir pelo metabolismo de primeira passagem. A sua semelhança com o aciclovir no mecanismo de ação, a ativação por fosforilação é catalisada pela timidina-cinase específica do vírus nas células infectadas, seguida de inibição competitiva da DNA-polimerase viral para bloquear a síntese de DNA, mas não produz interrupção da cadeia.

A biodisponibilidade administração oral é de 70%. A meia-vida intracelular do trifosfato de penciclovir é prolongada, de 7 a 20 horas. O penciclovir é excretado principalmente na urina. Ele é efetivo no tratamento dos primeiros episódios e das recidivas do herpes genital, bem como na supressão diária crônica do herpes genital, e no tratamento do herpes labial e do zóster agudo.

O fanciclovir oral é bem tolerado, mas podem ocorrer cefaleia, náuseas ou diarreia.

● Penciclovir

O penciclovir é o metabólito ativo do fanciclovir e está disponível para uso tópico. O creme de penciclovir (1%) reduziu a duração mediana do herpes labial recorrente em cerca de 17 horas, e seus efeitos colaterais são raros.

●Docosanol

Inibe a fusão entre a membrana plasmática da célula hospedeira e o envelope do HSV, impedindo, assim, a entrada do vírus nas células e a replicação viral subsequente. De uso tópico, podendo ocorrer reações no local da aplicação em cerca de 2% dos pacientes.

●Trifluridina

Inibe a síntese do DNA viral no HSV-1, HSV-2, CMV, vírus da vaccínia e alguns adenovírus. É fosforilada no interior da célula por enzimas celulares do hospedeiro e, compete com o trifosfato de timidina por sua incorporação por meio da ação da DNA-polimerase viral, nessa incorporação irá impedir no hospedeiro seu uso sistêmico.

●Valomaciclovir

É um inibidor da DNA polimerase viral. Mas ainda está em fase de investigação.

→Agentes usados nas infecções por citomegalovírus (CMV)

● Ganciclovir

Para inibir a DNA-polimerase viral necessita da sua ativação por trifosforilação. Esse composto depois de ativado irá inibir competitivamente a DNA-polimerase viral e provoca o término do alongamento do DNA viral. É administrado por via intravenosa; a biodisponibilidade do ganciclovir oral é baixa. Sua meia-vida de eliminação é de 4 horas, e a intracelular é prolongada até 16 a 24 horas. A depuração do fármaco está relacionada linearmente com a da creatinina e sua depuração é imediata por hemodiálise.

● Valganciclovir

É bem absorvido; a biodisponibilidade por via oral é de 60%, e é recomendado que o fármaco fosse ingerido com alimentos. A principal via de eliminação é renal, por filtração glomerular e secreção tubular ativa. As concentrações plasmáticas de valganciclovir são reduzidas em cerca de 50% por hemodiálise.

● Foscarnete

Inibe a DNA polimerase do herpes vírus, a RNA polimerase e a transcriptase reversa do HIV diretamente, sem exigir ativação por fosforilação, bloqueia o sítio de ligação de pirofosfato dessas enzimas e inibe a clivagem do pirofosfato de trifosfatos de desoxinucleotídeo. É disponível apenas em formulação intravenosa; sua baixa biodisponibilidade oral e a ocorrência de intolerância gastrintestinal impedem o seu uso oral. A meia-vida plasmática é em media 3 a 7 horas, até 30% do fármaco podem depositar-se no osso, com meia-vida de vários meses. A depuração é renal e diretamente proporcional à depuração da creatinina. As concentrações séricas do fármaco são reduzidas em cerca de 50% por hemodiálise.