PENICILINA

1 INTRODUÇÃO

        As penicilinas fazem parte do grupo dos antibióticos Betalactâmicos e são substâncias obtidas de culturas dos fungos Penicillium Notatum e P.Chrysogenum.

        Há mais de 50 anos, os antibióticos betalactâmicos têm demonstrado sua eficácia terapêutica e sua baixa toxicidade,sendo mais ativos contra as bactérias Gram-positivas.

         Foi o primeiro antibiótico a ser usado clinicamente a partir do ano de 1941. A penicilina e outros derivados betalactâmicos ocupam posição singular na antibioticoterapia.

        As penicilinas têm o ácido penicilânico como núcleo formador, a molécula ( 6-APA) adicionada à diferentes grupos químicos obtêm-se varias famílias de penicilinas, com propriedades físico-químicas,farmacológicas e terapêuticas.

        O antimicrobiano (Penicilina) é classificado de acordo com as modificações realizadas na molécula (6-APA) aminopenicilânico em cinco grupos: As penicilinas sensíveis à penicilinase; as que resistem às penicilinase; às de espectro aumentado; às antipseudonomas e outros tipos de penicilinas monobactâmicos.

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2 PENICILINAS

A Penicilina foi o primeiro antibiótico a ser usado clinicamente em 1941. As penicilinas são obtidas de culturas dos fungos Penicillium notatum e P. chrysogenum, e faz parte do grupo dos antibióticos betalactâmicos.                        Ocupa posição singular na antibióticoterapia depois dos trabalhos pioneiros de Fleming, Chain e Florey a penicilina polarizou até os dias atuais o interesse de inúmeros pesquisadores que vêm se dedicando à estudos químicos, de produção industrial e de aplicação clínica.                                                                         As penicilinas têm como núcleo formador o ácido penicilânico, quando se adicionam á molécula do 6-APA diferentes grupos químicos, obtêm-se várias famílias de penicilinas, dotadas de novas propriedades físico-químicas, farmacológicas e terapêuticas.                                                                        Há mais de 50 anos os antibióticos betalactânicos tem demonstrado sua eficiência terapêutica e sua baixa toxidade, inicialmente são mais ativos contra as bactérias Gram-positivas, esses antibióticos tiveram seus espectros antibacterianos ampliados, originando-se novas penicilinas, cefalosporinas, cefamicinas, carbapenêmicos e monobactâmicos.                                                                 Devido às modificações realizadas na molécula do ácido 6-aminopenicilânico (¨6-APA) permitiram a classificação das penicilinas nos seguintes grupos: grupo 1 – penicilinas sensíveis à penicilinase (benziopenicilinas ou penicilina G, fenoximetilpenicilina ou penicilina V), grupo 2 – penicilinas que resistem à penicilinase (meticilina, nafcilina, oxacilina, dicloxacilina ou cloxacilina); grupo 3 – penicilinas de espectro aumentado (ampicilina, amoxicilina, bacamcilina e ciclacilina); grupo 4 – penicilinas antipseudomonas (carbenicilina, ticarcilina, azlocilina e piperacilina); grupo 5 – outros tipos de penicilinas (monobactâmicos). A fórmula do núcleo das penicilinas provém de dois aminoácidos: cisteína e valina. Quando essas duas estruturas se juntam, ocorre a formação do núcleo bicíclico das penicilinas, que é o ácido 6-aminopenicilânico, surgindo os anéis betalactâmico (A) e tiazolidínico (B), a compreensão da estrutura do anel tiazolidínico é fácil, pois encerra um átomo de enxofre (tio) e um átomo de nitrogênio (azo). Como o anel betalactâmico é essencial para a atividade antimicrobiana da penicilina e caracteriza o grande grupo dos antibióticos betalactâmicos, a estrutura e a formação desse anel são lembradas.

        As penicilinas se caracterizam quimicamente por três aspectos estruturais; a estrutura betalactâmica, carboxila livre e um ou mais grupos amino, e são constituídas de pós cristalinos brancos ou levemente amarelados, de natureza fortemente dextrorrotatória. Devido ao grupo carboxílico, todas as penicilinas são ácidos relativamente fortes, com valores de pKa em torno de 2, 65. As penicilinas podem ser classificadas como monobásicas e anfóteras sendo que a maioria delas é empregada sobre a forma de sais de sódio ou potássio, todos os hidrossolúveis, enquanto as penicilinas livres são pouco solúveis em água. As penicilinas e seus sais possuem forte tendência à formar hidratos alcalinos.                                         Devido à tensão a qual se encontra submetida à ligação amídica do anel betalactâmico, as penicilinas são bastante reativas. São muito suscetíveis a ataques nucleofílicos e eletrofílicos. E Tornam inativas por hidrólise, especialmente na presença de metais pesados, ácidos e principalmente bases, e também por ação catalítica de enzimas: acilases (amidases) e betalactamases.                                 A reação entre o ácido fenilacético e o ácido penicilânico dá origem à benziopenicilina ou penicilina G.                                                                         A penicilina G é destruída pelo ácido gástrico. Devido a isso, menos de 1/3 de uma dose oral é absorvido na forma ativa.                                                         A absorção da penicilina G sódica de local intramuscular é rápida e completa, sendo distribuída principalmente para o ambiente extracelular, penetra rapidamente na maioria dos fluidos corporais, porém a penetração no sistema nervoso central e cavidades serosas são fracas. Entretanto, na presença de inflamação (sinovite, meningite, etc), quantidades adequadas de penicilina G podem alcançar esses locais.        A penicilina G se liga às proteínas plasmáticas na proporção de cerca de 60%. É pouco metabolizada por causa de sua rápida excreção.                                 A meia-vida plasmática da penicilina G em pacientes adultos saudáveis é de 30 minutos. Lactantes apresentam secreção tubular imperfeita e a T1/2 é mais longa e se aproxima do valor do adulto aos 3 meses de idade.                                        A benziopenicilina, assim como todos os antibióticos betalactâmicos e alguns outros de estrutura diferente, atua sobre as bactérias sensíveis, interferindo na biossíntese desse peptídicoglicano.                                                         Quando a bactéria se divide na presença de um antibiótico betalactâmico, são produzidas formas diferentes de paredes celulares. Como o interior da bactéria é hiperosmótico, as formas com parede celular deficitária se intumescem e explodem, levando à lise bacteriana. Esse é o modo pelo qual os antibióticos betalactâmicos exercem sua ação bactericida.                                                                         Os antibióticos betalactâmicos são mais letais na fase da multiplicação bacteriana, quando ocorre a rápida síntese da parede celular.                                 O sangue, secreção exudativas e fluidos corporais não interferem na ação antibacteriana dos antibióticos betalactâmicos. Existem bactérias que adquirem resistência às penicilinas através dos seguintes mecanismos, decorrentes do modo de ação desses antibióticos: inativação enzimáticas das penicilinas pelas betalactamases biossintetizadas pelas bactérias; redução da permeabilidade da parede celular bacteriana às penicilinas, que, assim, não conseguem alcançar seus locais de ligação, representados por proteínas específicas (PLP); alterações conformacionais nessas proteínas de ligação das penicilinas, bloqueando à atividade antibiótica e o aparecimento do fenômeno da tolerância.                                         O mecanismo de resistência mais importante é o da inativação enzimática das penicilinas pelas betalactamases, produzidas, principalmente pelos estafilococos e bactérias Gram-negativas.  A penicilinase é uma betalactamase de baixo espectro que abre o anel betalactâmico e inativa a penicilina G e outros congêneres relacionados. A maioria dos Staphylococci e algumas raças de gonococos, B. subtilis, E. coli, H. influenzae e algumas outras bactérias produzem penicilinase. As penicilinas são drogas de elevados índices terapêuticos e relativamente atóxicas para o homem. Entretanto, em certa percentagem de pacientes, observam- se reações alergias ou de hipersensibilidade à droga.                                                 As formas farmacêuticas atuais mais responsáveis por essas reações são as parenterais e as orais. Um paciente que jamais tomou penicilina pode desenvolver reação de hipersensibilidade se esteve exposto anteriormente, às vezes sem saber, as fontes naturais de fungos produtores de penicilina ou da própria penicilina, como no leite, por exemplo. As reações alérgicas às penicilinas são classificadas como: imediatas, aceleradas, tardias e reações menos comuns, sendo que as imediatas são as mais perigosas e desencandeiam-se até 30 minutos após a administração do antibiótico.                                                                                                 Os sintomas da reação inclui urticária, angiodema, rinite, asma, edema da laringe e anafilaxia, com hipotensão e, raramente morte.  As reações aceleradas surgem de 1 a 72 horas após a administração da penicilina, não existe perigo, a menos que ocorra edema de laringe que pode provocar morte por asfixia. As reações tardias são as mais frequentes das reações alérgicas à penicilina, aparecem dias ou semanas após o inicio da penicilinoterapia e a manifestação mais comum é a morbiliforme, e as reações menos comuns raramente ocorrem e são representadas por febre da droga, anemia hemolítica, infiltrado pulmonar, eosinofilia, nefrite intersticial, granulocitopenia, trombocitopenia, vasculite e eritema multiforme.         Dentre as reações adversas às penicilinas podem ser citadas as seguintes: toxicidade da procaína após o uso da penicilina G; dor e inflamação estéril no local da injeção intramuscular; flebite ou tromboflebite, quando se usa a via intravenosa; irritação do trato gastrointestinal, com pirose, anorexia, vômito, diarreia, após administração oral (ampicilina); irritação do sistema nervoso central, após o uso de grandes doses; nefrite intersticial (meticilina); hipercalemia, arritmias, parada cardíaca, quando se administram grandes doses de penicilina G potássica (1,7mEq de potássio por milhão de unidades de penicilinas potássica), especialmente em pacientes com insuficiência renal; hipocalemia, quando se usa grandes doses intravenosas de carbenicilina e ticarcilina, devido a grande quantidade de ânio não reabsorvível nos túbulos renais distais; hipernatremia com o uso de carbenicilina e ticarcilina (que são sais dissódicos) em pacientes reanis, cardíacos ou hepáticos que tem dificuldade em excretar sódio; a toxicidade hematológica é rara. Na gravidez ás penicilinas são consideradas os antibióticos mais seguros.