APS BIOLOGIA MOLECULAR CANCER DE MAMA

No Brasil, o câncer de mama é a neoplasia maligna mais freqüente entre as mulheres. Aproximadamente 49.000 novos casos de câncer de mama feminino são diagnosticados anualmente, com cerca de 10.000 óbitos.Os fatores de risco para o carcinoma de mama compreendem fatores internos - de predisposição hereditária ou dependente da constituição hormonal – e fatores externos - fatores ambientais, constituídos pelos agentes físico, químico e biológico capazes de causar danos ao genoma, sejam eles relacionados com o estilo de vida, à vida reprodutiva ou a outros fatores que possam favorecer o desenvolvimento do carcinoma.A história familiar da doença é, sem dúvida alguma,o fator epidemiológico de risco bem estabelecido.Entre 5 e 10% de todos os casos de câncer de mama está relacionado à herança de mutações genéticas, tendo como característica a instalação da doença em mulheres jovens. A análise do histórico familiar revela, freqüentemente, a existência de vários outros casos da doença com características peculiares. Entre essas características podemos citar a existência de: 1- parentes afetados em três gerações sucessivas; 2- dois ou mais parentes de primeiro grau com diagnóstico da doença no período da pré-menopausa; 3- casos de câncer de mama bilateral e, 4- casos de câncer de mama em homens. A ocorrência de pelo menos uma dessas características, num mesmo grupamento familial, sugere a existência de um componente genético hereditário que predispõe à doença.O primeiro gene de pré disposição ao câncer de mama,BRCA1, foi mapeado no braço longo do cromossomo 17, a partir de análises de ligação envolvendo famílias com numerosos casos de câncer de mama,sendo caracterizado quatro anos mais tarde, em1994.No ano seguinte, BRCA2, o segundo gene de susceptibilidade ao câncer de mama, foi mapeado no braço curto do cromossomo 13 e posteriormente caracterizado e cumulativas. Tais mutações surgem a partir de lesões provocadas pela interação de agentes físicos, químicos e biológicos com o material genético. Embora as células disponham de mecanismos de reparo que removam, eficientemente, a maior parte das lesões introduzidas em seu DNA, uma pequena parcela delas não chega a ser reparada ou é reparada de forma incorreta. Como conseqüência surgem as mutações. O processo de transformação neoplásica se inicia quando estas mutações alteram a função de genes que regulam direta ou indiretamente a proliferação ou a sobrevida das células, como os proto-oncogenes e genes supressores de tumor.

Os proto-oncogenes, entre eles o c-erbB-2 (HER2),são genes que regulam positivamente a proliferação celular em resposta a estímulos fisiológicos. Algumas das mutações encontradas nestes genes resultam numa forma de proteína permanentemente ativa, de modo que a proliferação celular seja contínua e independente de estímulos externos. São, geralmente, mutações dominantes, bastando que um dos alelos esteja alterado para que o fenótipo neoplásico se manifeste. Essas formas modificadas dos proto-oncogenes são denominadas oncogenes. Os genes supressores de tumor, entre eles BRCA1/2e p53, podem ser agrupados em duas categorias: a dos"gatekeepers" e a dos "caretakers".Os genes gatekeepers regulam negativamente a proliferação celular ou positivamente a morte celular programada (apoptose),protegendo a célula de um crescimento desordenado.As mutações

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