Abertura e produção industrial de PENICILLIN

A descoberta e produção em massa de medicamentos capazes de combater doenças infecciosas constitui uma das maiores realizações da humanidade. A introdução dos antibióticos em medicina marcou o início de uma era em que doenças mortais passaram a ter cura, originando um aumento de longevidade estimado em 10 anos nos países industrializados.

Neste capítulo revê-se a descoberta da penicilina e a forma como é hoje em dia produzida industrialmente. Discute-se a sua produção por fermentação, a extracção dos caldos fermentados e a obtenção de produtos de maior eficácia terapêutica por modificação química da penicilina.

Passados mais de meio século do início da produção industrial de penicilina, subsistem ainda problemas fundamentais por resolver neste processo. Põe-se ainda em evidência o facto dos métodos utilizados na solução dos problemas de engenharia bioquímica encontrados na produção industrial de penicilina se terem constituído em paradigma na investigação e desenvolvimento da generalidade dos processos de produção dos antibióticos actualmente comercializados.

12.1 INTRODUÇÃO

A indústria farmacêutica de produção de antibióticos por fermentação nasceu há ca. de 60 anos com a produção de penicilina, sendo frequentemente utilizada como exemplo de uma biotecnologia estabelecida [1].

No entanto, apesar da escala a que se produz penicilina, da sua importância comercial e de ser o antibiótico produzido há mais tempo por fermentação, o conhecimento existente sobre o microrganismo e o processo de fermentação é insuficiente para que seja possível i) por modificação genética dos mecanismos de controlo metabólico a acentuação de determinadas características de uma estirpe (e.g., produtividade) ou i) a formulação a priori de meios e condições de cultura mais adequadas a dada estirpe.

A produção de penicilina é realizada por fermentação com um fungo, o Penicillium chrysogenum, não existindo processos químicos alternativos economicamente viáveis. A partir da penicilina isolada dos caldos fermentados podem ser sintetizados diversos antibióticos com um valor terapêutico e comercial significativamente superior. Neste capítulo revêm-se sumariamente estes processos e utilizações.

12.2 A DESCOBERTA E A PRODUÇÃO INDUSTRIAL DE PENICILINA

Muitas descobertas científicas importantes são acidentais. A ocorrência de factores experimentais desconhecidos ou não-controlados, com um resultado que é notado mas só depois entendido, é responsável por descobertas que mudaram a história. A descoberta da penicilina pelo escocês SIR

ALEXANDER FLEMING em 1928 é um bom exemplo [2]. As razões que explicam que os antibióticos não tenham sido descobertos no século XIX persistiam no tempo de FLEMING - pex. a inexistência de métodos cromatográficos e espectrofotométricos adequados à caracterização e isolamento de um composto com a instabilidade química e térmica da penicilina em solução - a tal ponto que o feito extraordinário da descoberta da penicilina não teve nos anos seguintes grande evolução [3].

A importância estratégica da penicilina na Segunda Guerra Mundial fez com que CHAIN e FLOREY, a trabalharem na aplicação clínica da penicilina desde 1938, constassem de mandatos de captura alemães em 1940. A precariedade do Reino Unido no início da guerra obrigou FLOREY a interromper o trabalho em LONDRES sobre a penicilina e a procurar em 1941 nos EUA o apoio necessário para a produção em larga escala.

Apesar da guerra, o trabalho do grupo de CHAIN e FLOREY tornou-se conhecido em todo o mundo, originando investigação independente sobre a penicilina em vários países. A Holanda, onde a investigação se fez clandestinamente devido à ocupação, e a Espanha, devastada pela guerra civil, tornaram-se mais tarde em grandes produtores mundiais de penicilina [2]. Pelo seu trabalho sobre a penicilina FLEMING, CHAIN e FLOREY receberam em 1945 o prémio Nobel da medicina.

12.3 O PARADIGMA DA PRODUÇÃO INDUSTRIAL DE PENICILINA

A quantidade de penicilina fabricada nos EUA na primeira metade da década de 40, praticamente o único produtor neste período, aumentou mais de 5 ordens de grandeza com o programa concertado de investigação e desenvolvimento lançado pelo governo americano durante a guerra, atingindo-se na altura do desembarque na Normandia uma produção anual suficiente para as necessidades militares dos aliados (Fig. 12.1).

the Greatest Healing Agent of this War anúncio na revistaLIFE de14 deAgostode 1944 the Greatest Healing Agent of this War the Greatest Healing Agent of this War anúncio na revistaLIFE de14 deAgostode 1944

Figura 12.1 - Propaganda à penicilina durante a Segunda Guerra Mundial.

Desde então a produção mundial tem aumentado, embora a uma taxa inferior, sendo actualmente superior a 20.0 ton/ano. Se se considerar a dosagem típica por tratamento (ca. 1 a 10 g/paciente), a capacidade terapêutica possível com a quantidade de penicilina produzida em todo o mundo é de de 2 a 20 mil milhões de pacientes tratados/ano, ou seja, da ordem do número de habitantes da Terra, números impensáveis há 50 anos.

Depois da penicilina, descobriram-se mais de 8.0 antibióticos, sendo hoje em dia produzidos industrialmente cerca de 170 antibióticos por fermentação e posterior modificação química [4]. O desenvolvimento dos processos de fabrico de todos estes antibióticos seguiu