Doenças No Citoesqueleto

a) As mutações de perda de função

A perda de função de uma proteína pode ser produzida por mutações nos exons ou em regiões controladoras da expressão. Estas mutações podem ser pontuais (uma base) ou serem constituídas por deleções, inserções, inversões e outros processos.

Exemplo:

• Vários cânceres (como o retinoblastoma) são causados por deleções em genes supressores de tumores.

A gravidade da doença está, em geral, relacionada com a quantidade de função retida. Muitas vezes uma pequena parcela da função original é suficiente para produzir um fenótipo discreto, quando comparado à doença causada pela perda total da função. A fenilcetonúria (PKU), por exemplo, é o mais grave dos distúrbios coletivamente chamados hiperfenilanlaninemia.

b) As mutações de ganho de função (a proteína é alterada)

Mais não significa necessariamente melhor, e há muitas doenças associadas isto. Há duas forma de aumentar a função da proteína, diretamente aumentar sua concentração, pelo aumento do nível de expressão, ou aumentar a habilidade de cada molécula em desempenhar sua função (ou parte das suas várias funções), ou ainda conferir à molécula habilidade novas.

Exemplo:

• hemoglobina Kempsey - a mutação é num exon e fixa a hemoglobina no seu estado de maior afinidade pelo oxigênio.

• acondroplastia - o receptor 3 do fator de crescimento do fibroblasto (FGFR3) torna-se hiperfuncional, que fica ativado mesmo na ausência do ligante. É a substituição de um único aminoácido e gera como fenótipo um indivíduo de baixa estatura.

c) Mutações que aumentam a produção de uma proteína normal

Geralmente são devidas ao aumento da dosagem gênica (uma cópia extra de cromossomo, duplicações de segmentos gênicos, descontrole do sistema de regulação da expressão, etc.)

Exemplos:

• Trissomia do 21 (síndrome de Down), causada pelo aumento da dosagem gênica de muitas proteínas codificadas pelo cromossomo 21.

• Degeneração dos nervos periféricos (Sindrome de Charcot-Marie-Tooth tipo IA), causada pela duplicação de único gene (pmp22, para a proteína 22 da mielina periférica)

• Nas células cancerosas há freqüentemente aumento de dosagem gênica por duplicações de trechos do genoma.

d) Mutações de propriedade nova

Nestes casos muitas vezes a proteína ganha uma função adicional, além do que ela continua a cumprir. São muito raras, porque normalmente uma mutação reduz ou elimina uma ou mais funções da proteína (nem por isso as mutações têm um sentido evolutivo ou lógico, na Natureza...).

Exemplo:

• anemia falciforme, com mutação de um único aminoácido. Ao contrário das hemoglobinas normais, as falcêmicas agregam-se quando desoxigenadas, formando fibras que deformam as hemácias, mas sem perda da capacidade de transportar oxigênio.

e) Mutações associadas à expressão ectópica (fora do lugar) ou heterocrônica (fora do tempo).

Incidem geralmente sobre as regiões reguladores dos genes.

Exemplos:

• câncer - muitas vezes ocasionado pela expressão anormal de um oncogene, que em condições normais promove proliferação celular controlada.

• persistência hereditária de hemoglobina fetal - a expressão no adulto da g-globina, que é normalmente exclusivamente fetal

III. Bases moleculares e bioquímicas de alguns distúrbios genéticos

Alterações gênicas produzem uma doença genética.

1. Doenças devidas a mutações em classes diferentes de proteínas

A identificação da classe da proteína responsável por um determinado distúrbio é importante para compreensão da fisiopatogenia.

As proteínas diretamente envolvidas num distúrbio genético molecular podem ser proteínas de manutenção (housekeeping), que estão presentes em virtualmente todas as células de um organismo, ou proteínas especiais, ou específicas, que só são produzidas em determinado tecido, ou em determinada fase do desenvolvimento do organismo, ou ambos. A distinção, entretanto, não é absoluta, pois as proteínas de manutenção podem ter níveis muito distintos entre diferentes células ou em diferentes momentos. Entre os 10.000 genes expressos numa célula eucariota a qualquer instante, 90% são genes de manutenção e o restante codifica proteínas especiais.

Em geral podemos admitir que alterações em proteínas específicas devem produzir uma patologia associada apenas ao tecido afetado, mas isto nem sempre é verdade. Por outro lado, embora as proteínas de manutenção seja ubíquas, as patologias associadas a suas alterações freqüentemente estão ligadas a determinado órgão ou tecido, em geral onde a proteína e muito abundante. Por outro lado, devemos nos lembrar que mutações nesta classe de proteínas são tão graves que podem inviabilizar o organismo: apenas aquelas com expressão clínica menor levam a nascimentos vivos.

É comum observar nesta classe de distúrbios genéticos uma diferença significativa da gravidade da doença entre diferentes pacientes. Há três causas para isto.

a) A mais comum é a heterogeneidade alélica, isto é, a presença de vários alelos para aquela proteína. Dependendo da quantidade total de proteína funcional que o indivíduo produz, ele será mais ou menos afetados. Alternativamente, o produto de um dos alelos pode ter uma sub-função específica. Nestes casos, certos alelos são ligados a determinados aspectos clínicos (é o caso dos vários alelos mutantes da b-globina; mutações deste tipo provocam cianose e outros problemas menores, sinais tão distintos das formas graves da doença -talassemias, provocadas pela perda total de função do gene, que é impossível associar clinicamente as duas anomalias como provenientes de