Quinolonas

INTRODUÇÃO

As quinolonas são uma descoberta relativamente recente. O seu desenvolvimento começou com a descoberta do ácido nalidíxico, no início dos anos 60, durante a síntese de um agente antimalárico, a cloroquina. O ácido nalidíxico mostrou possuir um espectro de atividade bastante restrito sendo apenas utilizado para infecções causadas por Enterobacteriaceae. Além disso, e devido a limitações na absorção e distribuição, o composto destinava-se exclusivamente ao uso no tratamento de infecções no sistema urinário. Farmacologicamente estes compostos são considerados como pertencentes à classe dos antimicrobianos e têm vindo a ser amplamente usados no combate de infecções bacterianas (Walker, 1999). O seu sucesso deve-se essencialmente ao fato de serem o único antibacteriano sintético, capaz de rivalizar com os β-lactâmicos no que toca ao impacto do uso clínico na terapêutica antibacteriana.

A partir, da década de 1980 foram realizados maciças pesquisas a partir das quinolonas de primeira geração, dando origem as chamadas quinolonas de segunda geração, denominadas a partir de então fluorquinolonas, sendo os principais representantes enrofloxacino, orbifloxacino, difloxacino e marboflocaxina. A descoberta dessas quinolonas ampliou o leque de atividades das quinolonas, uma vez que as fluorquinolonas apresentam, além da ação contra enterebacteriaceae, ação contra a P.aeruginosa; a ciprofloxacina e a ofloxacina apresentam ainda atividade contra Chamydia sp. , Microplasma sp. e Legionella sp.

As quinolonas de terceira geração, a levofloxacina e a esparfloxacina, ampliaram ainda mais o espectro de ação, atuando contra todas as bactérias que as quinolonas de segunda geração atuam e, também, contra o Streptococcus penumoniae.

Existem também as quinolonas de quarta geração, na qual são encontradas a trovafloxacina e a moxifloacina, que apresentam potente atividade contra bactérias anaeróbicas. Contudo, por causar efeitos colaterais severos, como necrose hepática e alterações do sistema nervoso central, este grupo de fármacos é de uso restrito em hospitais, local onde há monitoramento constante.

ASPECTOS FÍSICOS QUÍMICOS DOS PRINCIPAIS FÁRMACOS DO GRUPO (CIPROFLOXACINO, LEVOFLOXACINO E NORFLOXACINO)

Figura 1-Relação estrutura-atividade dos diferentes substituintes no farmacóforo da quinolona.

Tendo como estrutura genérica das fluoroquinolonas, que aqui se reproduz complementada com a informação relativa à estrutura-atividade (figura 1), pode-se relacionar o tipo de substituinte e a posição que cada um destes ocupa na estrutura com efeito na atividade das mesmas. Os substituintes R1 que liga ao átomo de azoto influencia marcadamente a potência do composto. Os primeiros compostos (acido nalidíxico, pipemidico, norfloxacina,enofloxacina...) tinham nesta posição um grupo etílico, mas tarde verificou-se que um grupo mais volumoso em R1 potenciava a atividade contra bactérias Gram+ e Gram-. Um grupo ciclopropilo implica uma boa atividade contra Gram- e tem vindo a ser usado nesta posição em compostos comercializados, como por exemplo, na ciprofloxacina e em moléculas que ainda se encontram em desenvolvimento, como sparfloxacina, a moxfloxacina e a gemifloxacina. Um substituinte 2,4-difluorofenilo na posição (1) mostrou ter um efeito de aumento de atividade contra Gram+ como na molécula da trovafloxacina (Applebaum e Hunter, 2000).

Verificou-se que, na posição 5, grupos volumosos baixam a atividade do fármaco e assim, normalmente, este grupo é constituído por grupos pequenos como átomo de hidrogênio, um grupo metilo, ou um grupo amina. Estes grupos substituintes estão essencialmente relacionados com a atividade contra Gram+ (Domagala, 1994).

A substituição de um átomo de flúor na posição 6 origina o grupo das fluoroquinolonas, mas esta posição poderá também ser ocupada por outros substituintes, nomeadamente com um grupo–NO2 (sendo nestes casos os fármacos designados nitroquinolonas). O grupo-NO2 aumenta a potencia das quinolonas em relação às fluoroquinilonas (Artico et tal., 1999).

Outros grupos substituintes nesta posição mostraram ser menos ativos que os fluorinados e nitrados em C6. A influencia do átomo de flúor nesta posição é essencial para uma marcada atividade na inibição da enzima girase e ligação fármaco-receptor e também a penetração celular da bactéria nociva, que é o mecanismo básico de ação de qualquer fluoroquinolona, (Emami et al., 2005). Esta ligação fármaco-receptor e penetração celular são igualmente influenciadas pela natureza do substituinte em C7, havendo em sinergismo ótimo quando este é composto por um grupo piperazinilo (Domagala et al., 1996).

Na posição 7 o substituinte R7 tem, como referido anteriormente, um relevante efeito na potencia, na potencia farmacocinética e no espectro de atividade. Um anel heterocíclico de azoto, de cinco ou seis lados, contribui para um aumento de atividade farmacológica e efeitos desejáveis na farmacocinética. Os anéis substituintes mais usados são os derivados das piperazinas que conferem atividade Gram- como o caso da ciprofloxacina , da norfloxacina e da gatifloxacina. Por sua vez, os grupos amino-pirrolicos apresentam uma maior eficácia contra Gram+. O azoto presente nestes anéis é a imprescindível para que estes fármacos apresentem uma boa absorção oral (Applebaum e Hunter, 2000) (Domagala, 1994).

Na posição 8, os substituintes afetam as propriedades in vivo e a atividade antibacteriana, mais propriamente nas espécies anaeróbias (Applebaum e