Via de sinalização Hedgehog

UNIVERSIDADE FEDERAL DO AMAZONAS

DEPARTAMENTO DE MORFOLOGIA

BIOLOGIA CELULAR E MOLECULAR

CURSO BACHARELADO EM MEDICINA

VIA DE SINALIZAÇÃO CELULAR: HEDGEHOG

MANAUS- AM, 20\02\2017

CLÁUDIA H. RIBEIRO (201603480),

 GABRIELLE KAROLINE COSTA (21651628),

SABRINE B. SILVEIRA (21600926)

VIA DE SINALIZAÇÃO CELULAR: HEDGEHOG

[pic 1]

MANAUS- AM,  20\02\2017

VIA DE SINALIZAÇÃO CELULAR: HEDGEHOG

O funcionamento da via Hedgehog foi inicialmente descrito em drosophilas. A via desempenha um papel de destaque no desenvolvimento embrionário de vertebrados e invertebrados através da secreção de proteínas que controlam autócrina e paracrinamente a proliferação e diferenciação celular. Em vertebrados, essas proteínas são codificadas por pelo menos três genes, Sonic Hedgehog, Desert Hedgehog e Indian Hedgehog, que sintetizam proteínas de mesmo nome.

Para o funcionamento adequado da via, é necessário que todas as formas ativas da proteína hedgehog estejam ligadas covalentemente ao colesterol, pois a proteína não possui nenhuma característica hidrofóbica, e isso dificulta a sua fixação na membrana plasmática. Tal mecanismo ocorre da seguinte maneira: o sinal hedgehog é secretado na forma de uma proteína precursora (45kDa), esse precursor sofre uma clivagem, produzindo um fragmento N-terminal de 20kDa e um fragmento C-terminal 25kDa. O fragmento N-terminal, por não conter nenhuma sequência hidrofóbica, adquire afinidade pela membrana, esse processo promove a adição de colesterol a um resíduo de glicina, dividindo a molécula em dois fragmentos, sendo que o fragmento N-terminal estará ligado a molécula de colesterol.

Após essa ocorrência, a via de sinalização Hedgehog, fica facilitada. Pois a molécula adquire maior afinidade pela membrana plasmática.

Quando não há sinal Hedgehog, acontece os seguintes eventos: a proteína transmembranosa Patched (PTC) inativa a proteína Smoothened (SMO), dessa forma, no interior da celular, forma-se um complexo proteico que se liga a um microtúbulo. Desse complexo proteico é formado três proteínas: Costal 2; Fused;, Cubitis interrruptus (Ci); na sequência ocorre a fosforilação de Ci por PKA, G5K3 e CK1, em seguida há a proteólise de Ci, formando um fragmento dessa proteína que é translocado para o núcleo. O fragmento da proteína Ci forma um complexo com um correpressor inibindo os genes alvos de Hedgehog.

Já na via com sinalização Hedgehog, Hh se adere a membrana auxiliada pela proteína amplificadora Ihog. A proteína Smoothened (SMO) fosforilada por PKA e CKI, é recrutada para a membrana plasmática através da fusão de vesículas e não mais é inibida pela Patched (PTC) devido ao sinal Hedgehog. Desta forma a Smoothened fosforilada recruta o complexo proteico Costal 2;, Fused e proteína Ci; na ausência de microtúbulo, e inibe a proteólise da proteína Ci. A Ci é liberada intacta do complexo e é translocada para o núcleo, se une a um coativador e então ocorre a transcrisão do genes alvo Hedgehog.

Estudos recentes indicam que a via de sinalização de Hedgehog, assim como outras vias que participam do desenvolvimento embrionário, pode estar associado ao desenvolvimento de tumores, a sinalização excessiva da via em células adultas está relacionado com o câncer. Destarte nos últimos anos, tem-se registrado um grande progresso no desenvolvimento de inibidores da via Hh para o tratamento de tumores, foram analisados resultados promissores em ensaios clínicos de cânceres que possuem mutações que ativam a via, tais como carcinoma basilar e meduloblastoma.