Cimetidina

1) O intermediário metiamida obtido no desenvolvimento da cimetidina mostrou-se um agente promissor, entretanto alguns pacientes sofreram danos renais e granulocitopenia, foi proposto que os efeitos colaterais da metiamida estavam relacionados ao grupo tiouréia. Portanto foi proposta a substituição do grupo tiouréia por um grupo com propriedades similares e mais aceitáveis no contexto bioquímico. O análogo guanidina mostrou-se menos ativo, parecia que a baixa atividade estava relacionada ao fato do grupo guanidina estar protonado no pH fisiológico.

a) Depois de protonada a carga no grupo guanidina encontra-se espalhada. Represente as estruturas de ressonância da guaninidina para representar o espalhamento da carga.

b) Na cimetidina o análogo cianoguanidina vai estar mais ou menos protonado em relação ao análogo guanidina. Explique sua resposta.

2) 3. Os valores de pKa para os grupos cianoguanidina (cimetidina) e nitroguanidina (ranitidina) são 0,4 e 0,9 respectivamente e o pKa da tiouréia (tioburimamida)que é igual a -1,2. A comparação dos valores de pKa destes compostos mostrou que o pKa é inversamente proporcional ao poder de retirar elétrons do substituinte.

a) Qual dos grupos é o menos básico? Justifique sua resposta.

3) 5. No desenvolvimento racional de fármacos que atuam nos receptores H2 da histamina, os estudos de relação estrutura atividade foram realizados experimentalmente pela determinação se os análogos da histamina eram capazes de estimular a secreção gástrica. As necessidades estruturais para que a histamina se ligue aos receptores H2 como agonista foram as seguintes: o grupo amino terminal precisa estar ionizado e o anel imidazólico não pode estar ionizado. Determine em qual dos meios a seguir a histamina encontra-se na forma indicada para a interação com o receptor H2 no pH=2,5 (estômago) ou no pH=7,4 (fisiológico). Justifique sua resposta. Desenhe como a histamina encontra-se nestes pHs.