Relatório de Iniciação Científica

Introdução

O sistema heterocíclico benzo[b]-5,6-diidrofenantridin-7,12-diona tem poucos representantes conhecidas na literatura mas destaca-se os produtos naturais, antibióticos isolados de espécies de Streptomyces: fenantroviridona e seu glicosídeo fenantroviridina, isolados de S. murayamaensis, e o estruturalmente mais complexo jadomicina A e jadomicina B isolado de S. venezuelae.[1] Estes produtos naturais são membros de um grupo de antibióticos estruturalmente diversificado – as anguciclinas.[2] A estrutura do sistema heterocíclico benzo[b]-5,6-diidrofenantridin-7,12-diona e as estruturas dos produtos naturais fenantroviridona e as jadomicinas. A jadomicina A é apenas um exemplo de uma série de congêneres estruturalmente diversas.[3] Estes produtos naturais foram demonstrados a ter atividades: antibacterial, antifungal e antitumoral.[4] Alguns métodos de síntese das jadomicinas já foram divulgados na literatura.[5]

Durante a investigação da reação de 2-bromo naftoquinona com o metil éster de fenilglicina, uma etapa dentro de umas das rotas propostas para essa pesquisa, foi observado a formação de um produto altamente fluorescente. Há poucas informações na literatura sobre a reatividade e propriedades de derivados de aminoácidos com derivados de naftoquinonas.[6-8] De forma geral, naftoquinonas incorporando aminoácidos como parte da estrutura apresentam atividade antimicrobiana.[6,7] 

Objetivo

                   Desenvolver metodologia sintética para a obtenção de derivados e análogos de fenantridina-5,7,10(6H)-triona e benzo[b]fenantridina-5,7,12(6H)-triona (Figura 2) e Investigar as condições de síntese do composto inesperado da reação de bromo naftoquinona com fenil glicinato de metila.

Metodologia:

Metil éster de fenilglicina (9,0 mmol), 2-bromo-1,4 naftoquinona (2,1275 g ) e acetato de potássio anidro (2,4222 g) foram misturados em metanol (20 mL). Após duas horas a reação foi parada e seu conteúdo foi extraído com água e acetato de etila. A fase orgânica apresentou uma mistura de compostos inesperados incluindo um precipitado laranja que fluorescia amarelo (massa 0,9511 g). Ponto de fusão de 258-263. Análise com APCI (atmospheric pressure chemical ionization) identificou esse composto com massa molar 289. A partir dessas informações foi teorizado a seguinte estrutura desse novo composto:

[pic 1]

As condições da síntese deste composto inédito foram estudadas. A reprodução da reação em pequena escala não resultou no composto. Após testarmos variáveis como solvente e sal inorgânico sem nenhuma formação do produto de interesse tivemos êxito ao adicionar aquecimento na reação, embora com rendimentos baixos.

No total foram investigados parâmetros como solvente (metanol, etanol, acetonitrila e 1-butanol), contra íon da base (lítio, sódio e potássio), uso de aquecimento, volume da solução e tempo de reação como pode ser observado na seguinte tabela 1.

Tabela 1: Reações por parâmetros investigados

[pic 2]

O produto bruto das reações (1a-14b) foram submetidos a uma coluna de sílica saturada com DCM/AcOEt (1:1 V/V). A coluna foi eluída com uma solução DCM/AcOEt (1:1 V/V) e o monitoramento da composição das frações foi feito em cromatografia em camada delgada com solução hexano/AcOEt (3:1 V/V). No final, todas as frações que apresentavam o composto de interesse foram juntadas e recristalizadas em acetona a quente com adição de água. Foram obtidos 0,3393 g do sólido castanho escuro cristalizado. O espectro de infravermelho mostrou bandas características de hidroxila (3276 cm-1), hidrogênio aromático (3072 cm-1), carbonila (1693 cm-1) e anel aromático mono substituído (763 cm-1 e 691 cm-1).

que são compatíveis com o modelo proposto originalmente.

Todavia os espectros de RMN de 1H e 13C{H} apresentaram picos inesperados para aquela estrutura o que nos levou a teorizar outra possível estrutura que se adequa-se aos dados experimentais obtidos.

[pic 3]

No intuito de averiguar sua estrutura o composto (0,0513 g) foi diluído em 1 mL de DMF junto com carbonato de potássio (0,1030 g) e  excesso de iodometano (0,2 g). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora e então extraída com diclorometano.

Análise feita com APCI mostrou um pico predominante de massa 304 (massa molar 303), acréscimo de uma metila a estrutura. O produto da metilação foi isolado por coluna de sílica saturado de DCM e eluído com DCM. O produto foi recristalizado com etanol a quente. Esse composto teve ponto de fusão em torno de 191~192 °C.

Uma solução de 15 mg desses cristais em DMSO deuterado foi preparada para análise de RMN 1H e RMN 13C {1H}. O espectro de RMN 1H apresentou um singleto de área 3 (3,999 ppm), evidência que a metilação ocorreu em um oxigênio (formando uma metila de éter aromático). O espectro de infravermelho também foi feito apresentando bandas de hidrogênio aromático (3076 cm-1), hidrogênio alquil (2919 cm-1 e 2849 cm-1), carbonila (1727 cm-1), C-O (1108 cm-1) e anel aromático mono substituído (769 cm-1 e 693 cm-1).