Doenças Auto-imunes Órgão-específicas

Doenças Auto-imunes Órgão-específicas

Introdução

A auto-imunidade faz parte do processo normal de uma resposta imune e da nossa própria defesa, como, por exemplo, os antiidiotipos que modulam a resposta anticórpica normal após uma infecção aguda; a reatividade contra as próprias células transformadas nos processos malignos e na presença de infecções intracelulares. Dessa forma a auto-reatividade pode ocorrer contra vários tipos de componentes do self, como os nativos, os alterados e os transformados. Na Auto-imunidade a resposta imune é mediada por linfócitos T ou B contra os antígenos próprios, transitória e sem maiores danos ao organismo, enquanto na doença auto-imune essa resposta é deletéria e sustentada implicando a existência de manifestações clínicas. A doença é a expressão clinica do tecido ou órgão atingido, o qual apresenta o auto-antígeno na sua estrutura. Os auto-anticorpos principalmente aqueles específicos de uma determinada doença auto-imune, podem ocorrer muitos anos antes do inicio das manifestações clinicas.

Desencadeamento de Doenças Auto-Imunes

Com a participação de fatores genéticos, ambientais, infecciosos, hormonais, imunológicos, produtos químicos e outros ainda desconhecidos, são as causas da auto-reatividade que são multifatorias , provavelmente, esse fatores e os do hospedeiro interagem de forma complexa, provocando uma profunda alteração do sistema imune, verificam-se, entre outras produção de diferentes auto-anticorpos, alteração da função de células T, defeito na fagocitose levando ao desencadeamento da doença.

Fatores genéticos– Suscetíveis na maioria das doenças auto-imunes , fortemente associada aos fatores genéticos , exemplos : a artrite reumatóide, esclerose múltipla e a doença de Hashimoto. A influencia dos fatores genéticos pode ainda ser observada pela concordância na ocorrência da mesma doença auto-imune entre gêmeos idênticos , como por exemplo a concordância de 57% para o lúpus eritematoso sistêmico e 34% para artrite reumatóide.

Fatores hormonais – Suscetíveis a uma doença auto-imune é nitidamente polarizada em um dos sexos , em primeiro lugar o sexo feminino, como o caso do LES, que é mais prevalente entre as mulheres e na idade jovem, com influencia dos estrógenos nessa afecção.

Fatores ambientais – Como agentes infecciosos, medicamentos, agentes químicos , toxinas, luz ultravioleta, fumo, obesidade, estresse físico e psicológico, entre outros, tem sido implicado como fatores que desencadeia diferentes doenças auto-imunes.

Mecanismos envolvidos na indução da auto-imunidade

Sobre os mecanismos da indução da auto-imunidade, a mais aceita nos dias de hoje se refere, principalmente, ao mimetismo molecular, a disseminação de epítopos, a desregulação da rede idiotípica, a defeitos na apoptose e a superantígenos.

Disseminação de epítopos - Ocorre quando o policlonal da célula B é estimulada. Esses antígenos podem ativar linfócitos específicos provocando a exacerbação da doença, uma vez instalada, a doença auto-imune tende a ser crônica e, em geral, progressiva.

Rede idiotípica – A combinação de um anticorpo, situado na região variável das imunoglobulinas ( idiotipo) é complementar ao epítopo do antígeno especifico.esses idiotopos correspondem ao antígeno para antiidiotipos, ou seja são reconhecem pelo sistema imune como estranhos, induzindo a produção de antiidiotipos.

Apoptose – Mecanismo de morte dos linfócitos T ou B, potencialmente auto-reativos é a apoptose. NA perda de estímulos apoptóticos, os clones auto- reativos não eliminados podem continuar a proliferar nos tecidos periféricos, resultando na ativação e produção de células T auto-reativas ou auto-anticorpos. Essa condição promove uma resposta imune com a produção de auto-anticorpos contra múltiplos componente celulares próprios. Exemplo desse fenômeno é o lúpus eritematoso sistêmico ( LES).

Mimetismo molecular – Ocorre quando um agente infeccioso compartilha um determinado epítopo com um auto-antígeno localizado em alguma célula ou tecido do organismo, a resposta imune contra essa porção do agente infeccioso resulta em clone que produzem anticorpos que reagem cruzadamente com o próprio tecido, exemplo , os anticorpos contra carboidratos de estreptococos reagem cruzadamente contra antígenos glicoproteicos localizados nas válvulas cardíacas.

Anormalidade na apresentação do antígeno – Apresentação dos antígenos pelas células apresentadoras de antígenos não induz uma resposta auto imune , mas quando essa apresentação é feita fora dos padrões normais, por meio de células apresentadoras não profissionais, ou então na presença de distúrbio no balanceamento das citocinas, pode haver ativação de clones de LT auto-reativos e consequente resposta auto-imune.

Diagnóstico Laboratorial

Para se considerar uma doença auto-imune, é preciso que haja uma reação definida contra antígenos contra antígenos self como componentes principais . A agressão a células e aos tecidos próprios se deve ao sistema imune celular e ou humoral. Qualquer que seja o mecanismo de agressão, a presença de auto-anticorpos é quase sempre uma constante e sua detecção constitui a forma mais prática de diagnóstico sorológico. Basta obter um auto-antígeno altamente reativo e de especificidade definida para que um teste forneça alta eficiência diagnóstica.

Técnica de imunofluorescência indireta – Baseia-se na reação entre antígenos localizados na células ou nos tecidos e os auto-anticorpos específicos presentes no soro do paciente.A revelação do complexo antígeno- anticorpos formado é feita por um conjugado anti-IgG fluorescente, que produz padrões característicos de fluorescência de acordo com a localização celular ou tecidual do antígeno.

Testes imunoenzimáticos – Tecnologia de purificação e de obtenção de antígenos., reações inespecíficas são frequentes quando a pureza do antígeno não é adequada . Os antígenos recombinantes trouxeram um grande avanço no diagnóstico. Muitas proteínas são de difícil expressão, pois os produtos recombinantes podem ser tóxicos para as células, instáveis ou obtidos na forma insolúvel. A tecnologia do DNA permite obter proteínas quiméricas que tem a vantagem de produzir proteínas com maior número de epítopos. Os dois antígenos mais importantes do diagnóstico de diabetes do tipo 1, o GAD 65 (isoforma de 65 kDa da descarboxilase do ácido glutâmico) e o IA-2( proteína do antígeno 2 das ilhotas de Langerhans semelhantes à tirosina fosfatase) , tem sido combinados , com sucesso, em uma proteína de fusão . O antígenos obtido é capaz de detectar simultaneamente, os anticorpos ant- GAD 65 e anti-IA2 e permitir , num único teste, detectar uma maior clareza, indivíduos com risco de desenvolver diabetes do tipo 1.

Doenças Auto-Imunes Órgão-Específicas

Uma grande parte da população é afetada por doença auto-imune ou doença inflamatório mediada pela resposta imune anormal.

Alguns exemplos de doenças auto-imunes órgão- especificas:

Diabetes Mellitus do Tipo 1 – Representa um grupo heterogêneo de distúrbios que apresentam a hiperglicemia como característica comum. . O diabetes do tipo 1, também chamado de diabetes mellitus dependente de insulina , é responsável por cerca de 10% dos casos, e o tipo 2, não dependente de insulina, por 80 a 90% dos casos de diabetes. Em ambos os tipos, a hiperglicemia resulta em complicações a longo prazo, com aumento do risco de desenvolver, mais tarde, neuropatia, nefropatia e retinopatia. O diabetes do tipo 1 é caracterizado pela deficiência grave de insulina decorrente a destruição das células B pancreáticas por um mecanismo imunomediado.Caracteriza-se clinicamente por inicio súbito, perda de peso, sede, poliúria e letargia.Com queda na produção da insulina, ocorre a produção de cetona, que podem ser detectadas na urina, no sangue e na respiração, podendo levar o paciente a cetoacidose e coma hiperosmolar, que são situações de emergência. O diabetes do tipo1 ocorre geralmente em crianças e adultos jovens , mas às vezes pode começar mais tarde, na idade adulta. Histologicamente, o pâncreas dos pacientes com diabetes do tipo 1 mostra atividade imunológica que é ausentes nos pacientes do tipo 2 ou em indivíduos sadios. Observa-se na ilhotas de Langerhans, infiltrado de linfocitário, macrófagos. Anticorpos e componentes do sistema complemento podem também ser encontrados. As drogas imunossupressoras podem modular o diabetes do tipo 1, mostrando o seu caráter auto-imune. A predisposição genética parece ser devido a variações genéticas na molécula do HLA da classe II que afeta o reconhecimento pelos receptores de células T ou altera a forma de apresentação d antígeno, podendo levar a uma reatividade imunológica anormal. A importância de fatores genéticos na etiologia do diabetes do tipo 1 é observada pela taxa de concordância entre gêmeos dizigotos, de 5-10%, e em homozigotos, de 27-38% . Na população normal, a incidência varia dependendo da etnia, mas á aproximadamente 0,4%.

Doenças auto-imunes da Tireóide – A glândula tireoide é controlada pelo hormônio estimulante da tireoide ( TSH), que a estimula a produzir e liberar os hormônios T3 e T4, que por sua vez, exercem um retrocontrole negativo, regulando a sua própria produção a fim de manter a homeostase . No hipertireoidismo, em que os níveis hormonais de T3 e T4 se encontra altos , o nível de TSH diminui para abaixo do limite normal. Já no hipotireoidismo , que se caracteriza por baixas concentrações séricas de hormônios da tireoide, o TSH atinge níveis superiores ao limite normal .

Tireoidites auto-imunes, são as mais frequentes dentre as doenças auto-imunes órgão-específicas, afetando mais de 3% da população do mundo. Clinicamente, são divididas em dois tipos principais: hiperfunção glandular, como na doença de Graves, e hipofunção glandular, como na doença de Hashimoto. Caracterizam-se pela presença de auto-anticorpos da classe IgG contra a tireoglobulina (Tg), a tireoperoxidase, é mais especifica para o caso da doença de Graves, os anticorpos contra os receptores de TSH.

Doença de Graves ( Hipertireoidismo) – A doença de Graves caracteriza-se por um estado hipermetabólico da tireóide com neveis elevados de T3 e T4 livres, por um mecanismo imunomediado, constitui a causa mais comum das tireotoxicoses ( no qual o tecido é exposto a quantidade excessiva de hormônios da tireóide, resultando em alterações metabólicas e funcionais de muitos órgãos.

Achados clínicos:

• Hipertireoidismo- manifesta-se principalmente com palpitações, pulso rápido, fadiga, fraqueza muscular, perda de peso com bom apetite, diarreia, intolerância ao calor, pele quente, transpiração excessiva, instabilidade emocional, alterações menstruais e tremor fino nas mãos;

• Oftalmopatia infiltrativa com exoftamia- presente na doença de Graves em 20 a 40% dos pacientes.

• Hipertrofia e hiperplasia do parênquima tireoidiano- resulta em aumento difuso da glândula tireóide ( bócio )

• Dermatopatia infiltrativa, menos frequente, consiste na lesões cutâneas que se apresentam com a parencia de casca de laranja , em que podem ser observadas infiltrações linfocitárias de deposição de mucopolissacarídeos;

Doença de Hashimoto ( Hipotireoidismo ) – A tireoidite de Hashimoto ou tireoidite linfocítica crônica caracteriza-se por um insuficiência gradativa da glândula tireóide decorrente da arquitetura folicular normal da tireóide, com intensa infiltração linfocitária e fibrose, característica de uma reação auto-imune celular.

Achados clínicos:

• Hipotireoidismo – fadiga, letargia, intolerância ao frio, bradicardia, irregularidade menstrual, constipação , aumento de peso, pele seca, edema, reflexo lento, diminuição da capacidade de concentração e depressão , aumento indolor e difuso da glândula, gradualmente desenvolve-se o hipotireoidismo. Laboratorialmente, observa-se diminuição dos níveis de T3 e T4, com aumento de TSH como mecanismo de compensação.

Testes laboratorial de função tireoidiana – Incluem dosagens séricas de TSH, T3 e T4.

Doença Cirrose Biliar Primária – A cirrose biliar primária (CBP) é uma doença hepática colestática crônica, auto-imune, de causa desconhecida, caracterizada pela destruição progressiva dos ductos biliares intra-hepáticos por processo inflamatório não-supurativo e cicatrizes portais que podem levar, após muitos anos em alguns pacientes, a cirrose e fala na função hepática. Ocorre predominantemente em mulheres de meia- idade com relação mulheres/homens de 6ª 10:1. O fígado apresenta infiltração de LT e na circulação, o anticorpo antimitocondria em 95% dos pacientes. Fatores genéticos é evidenciando pela alta frequência entre os gêmeos homozigotos, sendo também mais frequente em parentes do primeiro grau. Entretanto, não se observa associação especifica significativa com alelos do HLA.

Doença auto-imune do Fígado – Dentre as doenças auto-imunes do fígado, a hepatite auto-imune(HAI), pode ser considerada verdadeiramente uma doença auto-imune, pois responde à terapia imunossupressora, A HAI afeta o parênquima hepático, resultando em hepatite característica na interface, em que um intenso infiltrado de LT CD4+ e macrófagos é encontrado. Para diagnosticar essa doença não é fácil pois outras condições podem mimetizar essas patologias, como produtos químicos hepatotóxicos.

Doença Hepatite auto-imune (HAI) – É uma doença inflamatória do fígado muito semelhante, a outras doenças hepáticas . A causa da inflamação crônica não é bem esclarecida e, histologicamente, caracteriza-se por hepatite na interface. Observa-se ,hipergamaglobulinemia e presença de auto-anticorpos de diferentes especificidades. A HAI pode ter um inicio abrupto em 40% dos pacientes e nos demais, pode desenvolver-se de forma indolente , alta frequência de cirrose, já no momento da primeira consulta mostra uma evolução bastante agressiva em alguns casos.

Diagnóstico Laboratorial - O diagnóstico da HAI necessita da exclusão inicial de hepatites de outras etiologia, como as hepatites virais, por drogas e doenças semelhantes como a doença de Wilson, hemocromatose genética, deficiência de alfa-1-antitripsina, cirrose biliar primaria e colangite esclerose primaria. O diagnostico da HAI pode ser feito com sensibilidade de 97% a 100% e especificidade de 66%- 92%.

Doença Esclerose Múltipla - A esclerose múltipla(EM) é uma doença desmielinizante, com episódio de ataque neurológico, lesões da substância branca , intercalados no tempo por períodos de remissão de duração variável e de novos ataques em espaços distintos, com a formação de novas lesões. A maioria dos paciente inicia-se com um síndrome clinica isolada, e desses 80% irão desenvolver a EM clinicamente definida. As lesões na EM são multifocais e podem ocorrer em qualquer parte do sistema nervoso central.O inicio da doença ocorre entre 20 e 40 anos de idade com predominância entre as mulheres. O fator genético parece ser fundamental na EM, já que a concordância da doença entre gêmeos homozigotos é de 40 vezes mais alto em parentes do primeiro grau em relação a população normal.

Doença Gastrite Auto-Imune – A gastrite crônica, caracteriza-se pela presença de processo inflamatório crônico que resulta nas alterações atróficas da mucosa gástrica, com perda de glândulas e metaplasia intestinal. A gastrite atrófica é a do estagio avançado de processos crônicos como as gastrites associadas pela infecção por Helicobacter pylori, auto-imunidade contra as células gladulares gástricas e outros fatores ambientais. As causa da gastrites crônicas são variadas, e a gastrite auto-imune corresponde a uma parcela de apenas 10% entre os que apresentam a gastrite crônica. Dependendo do tipo de leão na mucosa gástrica, a gastrite crônica pode ser classificada em dois tipos: tipo A, que envolve o fundo e o corpo, mas não o antro, enquanto a gastrite do tipo B envolve o antro, o fundo e o corpo. A gastrite do tipo A, que é de origem auto-imune, apresenta auto-anticorpo contra componentes das células parietais, contra fator intrínseco e contra receptor de gastrina.. A gastrite do tipo B , não –auto-imune, é geralmente associada a infecção por Helicobacter pylori e baixa concentração de gastrina devido a destruição das células produtoras de gastrina.

Na gastrite auto-imune são observados infiltrados inflamatórios de linfócitos e macrófagos na lamina própria acompanhados de alterações degenerativas das células parietais e zimogênicas. Nas lesões avançadas há uma drástica redução no numero de glândulas gástricas e de células parietais, e as células zimogênicas praticamente desaparecem . A destruição das glândulas e atrofia da mucosa a gastrite atrófica resultam na perda da produção do ácido, e a mucosa é parcialmente substituída pelas células de morfologia intestinal.

Doenças Reumáticas Sistêmica

Doenças reumáticas auto-imunes engloba doenças inflamatórias do tecido conjuntivo, vasculites primárias e síndrome do anticorpo antifosfolípide. As doenças auto-imunes acometem cerca de 7% da população mundial, mas a prevalência individual de cada uma delas é bem inferior. Para reumatologia a prevalência da artrite reumatóide oscila entre 0,5 a 1,0%, e a do lúpus eritematoso sistêmico, entre 0,05 a 0,01%.

O diagnóstico desse grupo de doenças baseia-se em critérios diagnósticos que incluem manifestações clinicas e exames laboratoriais, uma vez que não há um agente etiológico conhecido.Muitas doenças reumáticas auto-imunes (DRAI) tem como características períodos de atividade da doença, nos quais há exacerbação de manifestações clínicas acompanhadas de alterações em parâmetros laboratoriais, e períodos de remissão. A DRAI mais prevalentes incluem a artrite reumatóide, o lúpus eritematoso sistêmico, a esclerose sistêmica (também conhecida como esclerodermia), a polimiosite, a dermatomiosite e a síndrome de Sjogren. As vasculites sistêmicas em conjunto tem prevalência apreciável, mas cada uma de suas formas individuais apresenta frequência relativamente rara.

Artrite Reumatóide (AR) - É uma doença sistêmica inflamatória crônica, auto-imune de etiologia desconhecida, atinge as articulações caracterizada por poliartrite periférica, simétrica, que leva à deformidade e à destruição das articulações por erosão do osso e cartilagem levando a diferentes graus de deficiência. Prevalente entre as mulheres duas vezes mais do que os homens aumentando sua incidência com a idade. A idade de início é de 40 anos (25-50 anos, mas pode começar em qualquer idade).

Em geral, acomete grandes e pequenas articulações em associação com manifestações sistêmicas como rigidez matinal, fadiga e perda de peso. Quando envolve outros órgãos, a morbidade e a gravidade da doença são maiores, podendo diminuir a expectativa de vida.

Com a progressão da doença, os pacientes desenvolvem incapacidade para realização de suas atividades tanto de vida diária como profissional, com impacto econômico significativo para o paciente e para a sociedade.

Não há cura conhecida para a AR.

Na patogênese da AR existe o fenômeno que leva à inflamação das articulações, mediada por células T e à destruição articular, onde vasos recém formados, células sinoviais, fibroblastos e macrófagos, constituem o tecido de granulação que destrói a cartilagem e osso. A patologia na AR é a formação de novos vasos sanguíneos ao redor das articulações. Isto é acompanhado de extravasamento de líquido e migração de linfócitos para a membrana sinovial e de polimorfonucleares para o líquido sinovial Isso produz múltiplos efeitos que levam à organização do tecido sinovial em um tecido invasor, o que pode degradar a cartilagem e o osso.

As células T são ativadas por um antígeno ou antígenos, no qual começa o recrutamento de monócitos, a transformação dos linfócitos B em células produtoras de anticorpos, a liberação de citocinas, a formação de complexos imunes, ativação do complemento, quimiotaxia , a chegada de neutrófilos, fagocitose, liberação de enzimas lisossômicas e radicais livres, que contribuem para a gênese do processo inflamatório.

Sintomas - A artrite reumatoide pode iniciar com apenas uma ou poucas articulações inchadas, quentes e dolorosas, geralmente acompanhada de rigidez para movimentá-las (artrite e sinovite). Isso ocorre principalmente pela manhã e que pode durar horas até melhorar.

Diagnóstico

As características clínicas e radiológicas variam grandemente entre pacientes e nos diferentes estágios da doença. Na fase inicial da doença predomina a inflamação das articulações, enquanto que na fase crônica é mais importante a destruição articular e as complicações sistêmicas.

A inflamação ocorre geralmente nas articulações periféricas e nas bainhas tendinosas, com tendinite e bursite, para posteriormente acometer articulações mais centrais. Respeito à coluna, mas não na sua porção cervical.

Em estágios mais avançados aparecem erosões. O líquido sinovial é inflamatório, rico em polimorfonucleares em todas as fases da doença. A persistência da sinovite reumatóide provoca destruição e deformação das articulações e tecidos periarticulares. O diagnóstico depende da associação de uma série de sintomas e sinais clínicos, achados laboratoriais e radiográficos. Pode variar de episódios intermitentes de inflamação articular persistente a um curso insidioso progressivo e destrutivo, que pode ser de início abrupto, com poliartrite em que as manifestações articulares se acompanham de prostração e febre.

Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES) - O lúpus eritematoso sistêmico (LES) é uma doença autoimune, o que significa que o sistema imunológico do corpo ataca tecidos saudáveis por engano. Isso leva a inflamação a longo prazo se tornando crônica. Lúpus é uma doença inflamatória autoimune, desencadeada por um desequilíbrio no sistema imunológico, pode manifestar-se sob a forma cutânea (atingindo apenas a pele) ou ser generalizado, atingindo qualquer tecido do corpo e recebe o nome de lúpus eritematoso sistêmico (LES). Fatores genéticos e ambientais estão envolvidos no aparecimento das crises, nas causas externas, destacam-se a exposição ao sol, o uso de certos medicamentos, alguns vírus e bactérias e o hormônio estrógeno, a doença acomete mais as mulheres em idade fértil do que os homens.

Sintoma - Dependem basicamente do órgão afetado, mais frequentes são: febre, manchas na pele, vermelhidão no nariz e nas faces em forma de asa de borboleta, fotossensibilidade, feridinhas recorrentes na boca e no nariz, dores articulares, fadiga, falta de ar, taquicardia, tosse seca, dor de cabeça, convulsões, anemia, problemas hematológicos, renais, cardíacos e pulmonares.

Diagnóstico - Vários critérios para o diagnóstico do lúpus. A manifestação simultânea de pelo menos quatro deles caracteriza a doença:

• Pequenas feridas recorrentes na boca e no nariz;

• Manchas na pele, especialmente quando exposta ao sol;

• Lesão avermelhada e descamativa com o formato de asa de borboleta, que surge nas laterais do nariz e prolonga-se horizontalmente pelas faces;

• Fotossensibilidade;

• Artrite – dor articular assimétrica e itinerante, especialmente nos membros superiores e inferiores;

• Lesão renal, que evolui rapidamente para insuficiência renal progressiva;

• Lesão cerebral – convulsão (muitas vezes atribuída a outra doença neurológica), ansiedade, psicose e depressão;

Exames usados para diagnosticar o lúpus - Exames de anticorpos, incluindo teste de anticorpos antinucleares , Hemograma completo ,Radiografia do tórax,Biópsia renal Uranálise

Tratamento - Os corticóides modernos apresentam menos efeitos colaterais e a ciclofosfomida, imunossupressor usado nos transplantes, tem-se mostrado eficaz para controlar a formação dos complexos imunes.

Referencias:

Imunoensaios Fundamentos e Aplicações , Vaz A. J, Takei K, Bueno, E.C., Rio de Janeiro: Editora Guarabara Koogan.

Imunologia Básica , Roitt V., Rabson A. Rio de Janeiro: Editora Guarabara Koogan.