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Neurotransmissores

Para o normal funcionamento do SNC é necessário que as células que o constituem, os neurónios, se comuniquem entre si, isto é, transmitam o seu potencial de acção. Essa comunicação faz-se através de estruturas designadas por sinapses. Existem dois tipos de sinapses: as sinapses eléctricas e as sinapses químicas.

Nas primeiras, menos numerosas, a transmissão do impulso dá-se pela passagem da corrente eléctrica entre duas células através de estruturas chamadas junções de hiato. As junções de hiato são comunicações intercelulares formadas pela aposição estruturas membranares chamadas conexões. Cada conexão é composto por 6 subunidades de uma proteína chamada conexina. Da aposição de conexões de 2 células resulta a formação de um canal que permite a passagem de moléculas hidrossolúveis com peso molecular até 1200-1500 e também de corrente eléctrica entre o citoplasma dessas células. As sinapses eléctricas têm algumas características interessantes como: 1) podem conduzir o impulso bidireccionalmente, embora algumas conduzam-no preferencialmente num sentido (rectificação); 2) podem fechar em resposta a um aumento de Ca2+ ou H+ intracelulares ou à despolarização de uma das células; 3) não sofrem atraso sináptico pelo que são particularmente úteis em vias de reflexos quando é necessária uma resposta rápida ou quando é necessária uma resposta síncrona de vários neurónios; 4) estão presentes em múltiplas células não nervosas como p.e hepatócitos, cardiomiócitos, células musculares lisas intestinais e células do epitélio do cristalino.

Nas sinapses químicas, mais numerosas, a transmissão do impulso envolve a libertação por uma célula pré-sináptica de uma substância química chamada neurotransmissor (NT) que após ligar-se à célula pós-sináptica vai alterar o seu potencial de membrana. As sinapses químicas têm algumas diferenças importantes relativamente às eléctricas: 1) a condução é unidireccional, sempre da célula pré-sináptica para a célula pós-sináptica; 2) sofrem um atraso sináptico de pelo menos 0,5 ms que corresponde ao tempo necessário para a libertação do NT e sua actuação na célula pós-sináptica; 3) permitem a comunicação dos neurónios entre si e com outras células nomeadamente musculares e endócrinas.

As sinapses químicas são compostas por 3 estruturas principais: o terminal pré-sináptico normalmente dilatado formando botões sinápticos (rico em mitocôndrias e vesículas com o NT e com zonas activas que são os locais da membrana onde preferencialmente se dá a libertação dos NT); a fenda sináptica (composta por várias proteínas como as neurexinas que mantém a estabilidade da sinapse ligando as membranas das duas células); a densidade pós-sináptica (zona da membrana pós-sináptica aposta ao terminal pós-sináptico onde se localizam receptores, proteínas e enzimas activados pelo NT).

Existem 3 tipos de sinapses químicas de acordo com a estrutura pós-sináptica: axodendrítica (normalmente excitatória, entre o terminal axonal e dendrites ou suas dilatações chamadas espinhas dendríticas), axossomática e axoaxonal (normalmente inibitórias).

A transmissão do impulso através de uma sinapse química envolve 4 passos principais:

1-Síntese e armazenamento do NT

2-Libertação do NT

3-Ligação NT aos receptores

4-Inactivação do NT

Todos os NT, com excepção dos NT peptídicos, são sintetizados e armazenados em vesículas no terminal pré-sináptico. Os NT peptídicos são sintetizados e armazenados em vesículas no soma, as quais são depois transportadas até ao terminal pré-sináptico pelo fluxo axonal rápido. O armazenamento dos NT em vesículas faz-se por transporte activo secundário, no qual o NT é transportado por antiporte com o H+ após a criação de um gradiente de H+ por uma ATPase tipo V. Existem transportadores específicos para os diversos NT: VMAT1 VMAT2 para as aminas; VGAT para o a.a inibitórios; VAchT para a Ach; BPN-1 para o GLT. À microscopia as vesículas têm um aspecto variável consoante o NT que contêm: as vesículas que contém Ach, GLT, GABA e glicina são pequenas e claras; as vesículas que contêm catecolaminas são pequenas e densas; as vesículas que contêm NT peptídicos são grandes e densas.

A libertação do NT dá-se por um processo de exocitose em que, após a fusão da membrana vesícular com a membrana pré-sináptica, o NT é libertado para a fenda sináptica. Este processo é, no entanto, variável consoante o NT é peptídico ou não. As vesículas que contém NT peptídicos podem fundir-se em múltiplos locais da membrana pré-sináptica. Por seu lado, as vesículas que contém NT não peptídicos fundem-se apenas em locais especializados da membrana pré-sináptica chamados zonas activas. O processo de libertação dos NT não peptídicos envolve por sua vez 3 etapas: docking, priming e fusão, nas quais participam mais de 25 proteínas. Nas duas primeiras etapas há uma aproximação entre a membrana vesicular e a membrana pré-sináptica e a aquisição de competência pela vesícula para se fundir com a membrana pré-sináptica. Este dois processos resultam da interacção de proteínas existentes em ambas as membranas: v-SNARE (sinaptobrevina), na membrana vesicular, e as t-SNARE (sintaxina e SNAP-25), na membrana pré-sináptica. É a destruição das SNAREs pela toxina botulínica que justifica a sua propriedade de relaxante muscular. A fusão das vesículas por sua vez está dependente do aumento da concentração citoplasmática local de Ca2+. Este aumento resulta da entrada de Ca2+ proveniente do meio extracelular através de canais de Ca2+ dependentes da voltagem e activados pela chegada do potencial de acção ao terminal pré-sináptico. Após a libertação do NT, a vesícula vazia é revestida por clatrina e rapidamente internalizada por um processo de endocitose. Algumas vesículas internalizadas fundem-se depois com os endossomas, que são o compartimento a partir do qual novas vesículas se formam, mas a maioria permanece isolada.

Após a libertação, o NT vai ligar-se a receptores pós-sinápticos. Nalguns casos liga-se também a receptores pré-sinápticos, ou autoreceptores, que regulam a sua própria secreção, muitas vezes inibindo-a (p.e receptor -2 adrenérgicos). A ligação do NT ao seu receptor resulta em última instância numa alteração da permeabilidade membranar a iões e consequentemente do seu potencial de membrana. Alguns receptores são eles próprios canais iónicos (receptores ionotrópicos) e como tal a alteração da permeabilidade membranar resulta directamente da ligação do NT ao receptor. Os efeitos destes receptores são normalmente rápidos e transitórios. Outros receptores estão ligados a sistemas de 2º mensageiros através dos quais influenciam a permeabilidade membranar (receptores metabotrópicos). Os efeitos destes receptores são mais lentos e duradoiros. Uma propriedade interessante dos receptores é que eles estão concentrados em grupos na membrana pós-sináptica. Esta propriedade resulta da ligação a proteínas específicas: receptor nicotínico/rapsina; receptor GLT/PB2-binding protein; GABAA/gefirina; GABAC/MAP-1B. Este agrupamento está dependente da transmissão sináptica e provavelmente desaparece com a inactividade neural.

Após a ligação do NT ao receptor segue-se a sua inactivação. Esta pode dar-se por 3 mecanismos que ocorrem isoladamente ou em conjunto: difusão, degradação e recaptação. Este último é talvez o mecanismo mais importante de inactivação dos NT, sendo realizado por transporte activo secundário em que o NT é recaptado por simporte com Na+ e Cl- ou simporte com Na+ e antiporte com K+.

Como referido atrás, da ligação do NT ao receptor resulta em última análise uma alteração do potencial de membrana da célula pós-sináptica. A essa alteração chamamos potential pós-sináptico, o qual pode ser excitatório ou inibitório. O primeiro corresponde a uma deslocação do potencial de membrana no sentido de valores menos negativos (despolarização), tornando a célula mais excitável e resulta de um aumento da permeabilidade ao Na+ e/ou Ca2+. O segundo corresponde a uma deslocação do potencial de membrana no sentido de valores mais negativos (hiperpolarização), tornando a célula menos excitável e resulta de um aumento da permeabilidade ao Cl- ou K+ ou da diminuição da permeabilidade ao Na+ ou Ca2+.

Ao contrário do potencial de acção, que é uma resposta de tudo ou nada e tem condução não decremental, o potencial pós-sináptico tem intensidade variável de acordo com a frequência e número de estímulos (potencial gradativo) e tem condução decremental. Assim quanto maior for o número de impulsos que simultaneamente atingem uma célula ou maior frequência com que um impulso atinge uma célula maior será a amplitude do potencial pós-sináptico. Ao primeiro processo chamamos sumação espacial e ao segundo somação temporal. A condução decremental significa que a amplitude do potencial pós-sináptico vai diminuindo à medida que é conduzido pela membrana celular e resulta do facto do potencial pós-sináptico ser conduzido electrotonicamente. Sendo de baixa amplitude e tendo condução decremental, não pode, portanto, ser conduzido por longas distâncias. Essa é uma propriedade do potencial de acção. Ao contrário dos potenciais pós-sinápticos que se podem originar em diversas locais do neurónio, o potencial de acção tem origem num segmento especializado do neurónio – o segmento inicial. Esta é uma zona desmielinizada adjacente ao cone axonal e a que possui menor potencial limiar. Quando a soma algébrica de todos os potenciais pós-sinápticos conduzidos a esta zona atinge o potencial limiar é desencadeado um potencial de acção com intensidade independente do impulso e conduzido de forma não decremental para o axónio.

A resposta de uma célula pós-sináptica a um potencial de acção isolado na célula pré-sináptica é relativamente constante na amplitude e duração. No entanto, a estimulação repetida da célula pré-sináptica pode alterar a resposta da célula pós-sináptica, aumentando-a ou diminuindo-a. Existem três tipos de reforço da resposta pós-sináptica que diferem fundamentalmente quanto à sua duração e à frequência de estimulação necessária para a produzir: facilitação (dura milissegundos), potenciação pós-tetânica (dura segundos a minutos) e potenciação a longo prazo (dias a semanas e pensa-se que seja o processo pelo qual adquirimos memórias). As duas primeiras resultam de alterações exclusivamente pré-sinápticas (aumento do Ca2+). A terceira resulta de alterações pré-sinápticas (aumento da libertação de NT) e pós-sinápticas (aumento da sensibilidade e do número de receptores). Neste processo parecem ser essenciais o Ca2+ e o GLT. O GLT libertado pelo terminal pré-sináptico liga-se aos receptores AMPA e NMDA da célula pós-sináptica. A despolarização provocada pelo AMPA reverte o bloqueio do receptor NMDA pelo Mg2+ permitindo a sua activação pelo GLT. Desta activação resulta a entrada de Ca2+ com Na+. O aumento do Ca2+ citoplasmático resulta na activação da calmodulina que por sua vez activa a cínase da calmodulina II. Esta cínase fosforila os receptores AMPA aumentando a sua conductância e o seu número. Além disso um sinal químico (provavelmente o NO) é libertado pela célula pós-sináptica indo aumentar a libertação pré-sináptica de GLT. Além de alterações funcionais, a potenciação a longo prazo pode envolver também alterações anatómicas como por exemplo um aumento das espinhas dendríticas e do números de sinapses.

A estimulação excessivamente frequente de uma determinada sinapse pode, no entanto, atingir um ponto a partir do qual, estímulos subsequentes provocam respostas pós-sinápticas menores. A este fenómeno chama-se fadiga sináptica e resulta da diminuição da libertação pré-sináptica de NT consequente à diminuição da concentração citoplasmática de Ca2+.

É importante distinguir neurotransmissor de neuromodulador. O primeiro é uma substância capaz de alterar o potencial de membrana da célula pós-sináptica, enquanto o segundo é uma substância capaz de modular a transmissão sináptica, alterando a quando de NT libertada ou modificando a resposta a esse NT. Muitas vezes é co-libertada com o NT. Suspeita-se que uma substância X seja um NT quando tem distribuição difusa pelo SN que acompanha a distribuição dos seus receptores e enzimas responsáveis pela sua síntese e catabolismo. Para que uma substância X possa ser considerada um NT tem, no entanto, que satisfazer determinados critérios:

1) O neurónio pré-sináptico deve conter e sintetizar X

2) A estimulação do neurónio pré-sináptico deve resultar na libertação de X