Trabalho Vitamina K

1 INTRODIÇÃO

O transtorno afetivo bipolar (TAB) é uma doença crônica que afeta cerca de 1% da população1 e representa uma das principais causas de incapacitação no mundo. Nos últimos 10 anos, tem-se demonstrado que o TAB é um transtorno heterogêneo, com uma ampla variação de sintomatologia e curso. Apesar dos avanços dos métodos de pesquisa em psiquiatria biológica e do atual conhecimento sobre os mecanismos de ação dos estabilizadores de humor, a fisiopatologia do TAB está ainda distante de ser completamente entendida.As teorias iniciais a respeito da fisiopatologia do TAB focaram se particularmente no sistema de neurotransmissão das aminas biogênicas.

As manifestações comportamentais e fisiológicas doTAB são complexas e indubitavelmente mediadas por uma cadeia de circuitos neurais interconectados; logo, não é surpreendente que os sistemas cerebrais que receberam maior atenção sido os monoaminérgicos, visto que são extensivamente distribuídos nos circuitos límbico-estriado-córtex pré-frontal, regiões que controlam as manifestações comportamentais dos transtornos de humor.Inicialmente, hipotetizou-se que a depressão e a mania resultariam de uma diminuição no transporte de transmissores no neurônio pré-sináptico e/ou nas vesículas sinápticas. As vesículas sinápticas, servindo como sistemas de "tampão", não seriam capazes de exercer sua função plenamente, e um déficit tanto quanto um super fluxo do neurotransmissor não seria satisfatoriamente contrabalançado. Uma resultante maior flutuação do transmissor na fenda sináptica poderia, portanto, ser responsável pela flutuação do humor. Entretanto, modelos de TAB focados em um único sistema de neurotransmissor ou neuromodulador não conseguem explicar suficientemente as diversas apresentações clínicas deste transtorno.

Estudos têm demonstrado que a regulação do humor envolve uma interação de múltiplos sistemas e que a maioria das drogas efetivas provavelmente não atua sobre um sistema deneurotransmissão particular isoladamente, mas modula o balanço funcional entre os diversos sistemas que interagem. Interação complexas entre sistemas neurais semi-independentes, funcionando harmonicamente, são necessárias para a manutenção do apetite, do sono, da estabilização do peso e do interesse na atividade sexual, funções neurovegetativas geralmente alteradas nos transtornos de humor. De fato, estudos pós-morte demonstraram diminuição significativa de células gliais no córtex pré-frontal e sistema límbico e de células neuronais no córtex pré-frontale hipocampo de indivíduos com TAB,8 corroborando os achados de alterações anatômicas e funcionais observados nos estudos de neuroimagem.

Além disso, estudos farmacológicos evidenciaram atividade neuroprotetora dos estabilizadores de humor frente a uma série de modelos de neurotoxicidade10 e pesquisas recentes identificaram que a ação terapêutica destes fármacos envolva regulação de diversos sistemas de sinalização intracelulares, segundos mensageiros e regulação da expressão gênica.

2 DESENVOLVIMENTO

2.1. Sistema serotoninérgico

A serotonina (5-HT) modula diferentes atividades neuronais e, desse modo, diversas funções fisiológicas e comportamentais, como controle de impulsos, agressividade e tendências suicidas. Desta forma, diminuição da liberação e da atividade da 5-HT pode estar associada a algumas anormalidades como ideação suicida, tentativas de suicídio, agressividade e distúrbios do sono, achados freqüentes nos transtornos bipolares. Desde a década de 70, Prange et al15 sugeriram a participação da 5-HTna fisiopatologia do TAB, formulando a hipótese permissiva, na qual um déficit na neurotransmissão serotoninérgica central permitiria a expressão tanto da fase maníaca, quanto da depressiva; contudo, tais fases difeririam em relação aos níveis de catecolaminas (noradrenalina e dopamina) centrais, que estariam elevadas na mania e diminuídas na depressão. Além disso, foi demonstrada diminuição dos níveis de ácido 5hidroxiindolacético (5-HIAA), principal metabólito da serotonina ,no CSF de pacientes maníacos e deprimidos em comparação a controles normais, sugerindo que tanto a mania quanto a depressão estão associados a uma redução na função serotoninérgica central. Um estudo pós-mortem de cérebros de pacientes comTAB também constatou níveis significativamente menores de 5-HIAA no córtex frontal e parietal, comparados com controles,fornecendo mais uma evidência para a hipótese de diminuição na atividade serotoninérgica central em transtornos bipolares.16Estudos de desafio neuroendócrino, quando analisados em conjunto, sugerem que a atividade pré-sináptica da serotonina no SNC está diminuída, ao passo que a sensibilidade dos receptores pós-sinápticos está aumentada na mania.14

2.2 Sistemas dopaminérgicos

Um dos achados mais consistentes em relação ao papel da dopamina na neurobiologia do TAB é o fato de agonistas dopaminérgicos diretos e indiretos simularem episódios de mania ou hipomania em pacientes com transtorno bipolar subjacente ou predisposição ao mesmo. 1,5 Ackenheil3 sugeriram que, embora os resultados não tenham sido consistentes, uma maior atividade dopaminérgica induzida por aumento da liberação, diminuição da capacidade de tamponamento pelas vesículas sinápticas ou pela maior sensibilidade dos receptores dopaminérgicos pode estar associada ao desenvolvimento de sintomas maníacos, enquanto a diminuição da atividade dopaminérgica estaria associada à depressão.

2.3 Sistema noradrenérgico

Estudos descrevem uma sub função desse sistema nos estados depressivos. Nesses estados, um menor débito de noradrenalina e uma menor sensibilidade dos receptores a2 são relatados, em contraste com uma tendência de maior atividade da noradrenalina em estados maníacos. Neste sentido, Baumann etal17 observaram que indivíduos com TAB apresentaram um maior número de células pigmentadas no locus ceruleus, em comparação com pacientes unipolares. Além disso, Shiah et al14 sugeriram que uma função serotoninérgica central diminuída, associada a uma função noradrenérgica aumentada, poderia estar envolvida na gênese da mania.

2.4 Sistema GABAérgico

Dados clínicos indicam que um decréscimo na função GABAérgica acompanha os estados maníacos e depressivos, e que agonistas