O Que é A síndrome De Leigh?

Leigh síndrome é uma doença neurológica grave que geralmente surge no primeiro ano de vida. Esta condição é caracterizada pela perda progressiva das capacidades mentais e do movimento (regressão psicomotora) e geralmente resulta em morte dentro de um par de anos, geralmente devido à insuficiência respiratória. Um pequeno número de indivíduos desenvolvem sintomas na idade adulta ou ter sintomas que pioram mais lentamente.

Os primeiros sinais da síndrome de Leigh visto na infância geralmente são vômitos, diarréia e dificuldade para engolir (disfagia) que leva a problemas de alimentação. Esses problemas muitas vezes resultar em uma incapacidade de crescer e ganhar peso na taxa esperada (deficiência de crescimento). Muscular severa e problemas de movimento são comuns na síndrome de Leigh. Os indivíduos afetados podem desenvolver o tônus muscular fraco (hipotonia), contrações musculares involuntárias (distonia), e problemas de movimento e equilíbrio (ataxia). Perda da sensibilidade e fraqueza nos membros (neuropatia periférica), comum em pessoas com síndrome de Leigh, também pode fazer o movimento difícil.

Várias outras características podem ocorrer em pessoas com síndrome de Leigh. Muitos indivíduos afetados desenvolvem fraqueza ou paralisia dos músculos que movimentam os olhos (oftalmoparesia); rápidas, movimentos involuntários dos olhos (nistagmo), ou de degeneração dos nervos que transportam a informação dos olhos para o cérebro (atrofia óptica). Graves problemas respiratórios são comuns em pessoas com síndrome de Leigh, e estes problemas podem agravar-se até que causar insuficiência respiratória aguda. Alguns indivíduos afetados desenvolvem cardiomiopatia hipertrófica, que é um espessamento do músculo cardíaco que força o coração a trabalhar mais para bombear o sangue. Além disso, uma substância chamada lactato podem acumular-se no corpo, e quantidades excessivas são frequentemente encontrados no sangue, líquido cefalorraquidiano, ou urina de pessoas com síndrome de Leigh.

Os sinais e sintomas da síndrome de Leigh são causados em parte por manchas de tecidos danificados (lesões) que se desenvolvem nos cérebros de pessoas com essa condição. Um procedimento chamado ressonância magnética (MRI) revela lesões características em certas regiões do cérebro e do tronco cerebral (a parte do cérebro que está ligado à espinal medula). Essas regiões incluem o gânglio basal, que ajudam a controlar os movimentos, o cerebelo, que controla a capacidade de equilibrar e movimento coordenadas e do tronco cerebral, que controla funções como a deglutição, respiração, audição e visão. As lesões cerebrais são muitas vezes acompanhada por perda do revestimento de mielina em torno dos nervos (desmielinização), o que reduz a capacidade dos nervos para activar músculos utilizados para o movimento ou a informação sensorial relé de volta para o cérebro.

Quão comum é a síndrome de Leigh?

Leigh síndrome afeta pelo menos 1 em 40.000 recém-nascidos. A condição é mais comum em determinadas populações. Por exemplo, a condição ocorre em aproximadamente 1 em cada 2.000 recém-nascidos na região de Saguenay Lac-Saint-Jean de Quebec, no Canadá.

Quais são as alterações genéticas relacionadas com a síndrome de Leigh?

Leigh síndrome pode ser causada por mutações em um de mais de 30 genes diferentes. Nos seres humanos, a maioria dos genes são encontradas no DNA no núcleo da célula, chamado de DNA nuclear. No entanto, alguns genes são encontradas no DNA em estruturas especializadas na célula chamado mitocôndria. Este tipo de DNA é conhecido como ADN mitocondrial. Embora a maioria das pessoas com síndrome de Leigh têm uma mutação no DNA nuclear, cerca de 20 a 25 por cento têm uma mutação no ADN mitocondrial.

A maioria dos genes associados com a síndrome de Leigh estão envolvidos no processo de produção de energia na mitocôndria. Oxigênio uso mitocôndria para converter a energia dos alimentos em algumas células de formulário podem usar. Cinco complexos de proteína, constituídos de várias proteínas cada, estão envolvidos neste processo, chamado fosforilação oxidativa. Os complexos são nomeados complexo I, complexo II, complexo III, complexo IV e V. complexo Durante a fosforilação oxidativa, os complexos de proteína dirigir a produção de ATP, a fonte da célula de energia principal, através de uma transferência passo-a-passo de carga negativa partículas chamadas elétrons. Muitas das mutações de genes associados à síndrome de Leigh afectar proteínas em complexos I, II, IV, V ou perturbar ou o conjunto destes complexos. Estas mutações reduzir ou eliminar a actividade de um ou mais destes complexos, que pode levar a síndrome de Leigh.

A perturbação do complexo IV, também chamado citocromo c oxidase ou COX, é a causa mais comum da síndrome de Leigh. O gene mais frequentemente mutados na COX-deficiente síndrome de Leigh é chamado SURF1. Este gene, que é encontrada no ADN nuclear, fornece instruções para fazer uma proteína que ajuda a montar o complexo proteína de COX (IV complexo). O complexo proteína de COX, o que está envolvido na última etapa de transferência de electrões na fosforilação oxidativa, fornece a energia que irá ser utilizado no passo seguinte do processo para gerar ATP. Mutações no gene SURF1 tipicamente conduzir a uma anormalmente curto SURF1 proteína que é dividido em células, resultando na ausência de proteína SURF1 funcional. A perda desta proteína reduz a formação de complexos normais COX, o que prejudica a produção de energia mitocondrial.

Outras mutações no DNA nuclear associadas