Biologia Molecular

1.0 Conceito da Modelagem Molecular

A modelagem molecular é uma importante ferramenta para auxiliar o entendimento de conceitos fundamentais de relações estrutura-atividade e mecanismo de ação de fármacos. As propriedades físico-químicas, bem como a visualização tridimensional das propriedades esteroeletrônicas moleculares e elucidação da interação entre fármacos e macromoléculas-alvo podem ser calculadas e/ou sugeridas por programas de modelagem molecular. Os dois métodos utilizados predominantemente em Modelagem Molecular são os Métodos clássicos, que incluem a mecânica e a dinâmica molecular, e os métodos quânticos, que envolvem os métodos de ab initio, os semi‐empíricos, o de análise Populacional e o funcional de densidade.

2.0 Métodos Clássicos

2.1 Mecânica Molecular

Na mecânica molecular, as moléculas são descritas como um conjunto de “átomos conectados”, ao invés de núcleos e elétrons, como acontece nos métodos quânticos. O modelo da mecânica molecular é justificável porque os parâmetros associados a conjuntos de átomos permanecem razoavelmente constantes entre estruturas diferentes, desde que o tipo e a hibridação dos átomos envolvidos sejam os mesmos.

O que se faz no modelo da mecânica molecular é desenvolver o chamado campo de força, um conjunto de funções de energia que determinam penalidades energéticas para afastamento da estrutura desses valores “normais”.

2.2Dinâmica Molecular

Em sistemas reais, a energia cinética dos átomos permite que colisões intermoleculares e que mudanças conformacionais aconteçam a todo momento. Um modelo de trabalho que considera apenas a conformação de menor energia encontrada em um processo de minimização de energia de uma molécula bioativa tem limitações, visto que na temperatura da biofase a energia cinética disponível permitiria que muitas outras conformações fossem facilmente alcançadas.

3.0 Métodos Quânticos

3.1 Método ab initio

Os programas quanto-mecanicos ab initio não incluem aproximações alem das discutidas ate aqui e representam os orbitais através dos chamados conjuntos de base. Um conjunto de base mínimo contém apenas um numero de funções necessário para acomodar todos os elétrons de m átomo, por exemplo, uma função 1s e 2s para o lítio e o berílio e assim por diante. O maior problema do conjunto de base mínimo é a impossibilidade de se expandir ou contrair os orbitais para quês e ajuntem ao ambiente molecular.

Uma maior flexibilidade na descrição dos elétrons é conseguida com os chamados conjuntos de base de Valencia dividida, nos quais as funções que representam os elétrons de valência são dividas em dois componentes, um mais interno e compacto e outro mais externo e difuso. A introdução de funções de numero quântico secundário maior nos chamados conjuntos de base de polarização permite que pequenos deslocamentos do centro de carga eletrônica em relação às posições nucleares sejam possíveis. Os conjuntos de base contendo funçoes difusas representam melhor sistemas aniônicos e estados excitados. Estes conjuntos são obtidos pela adição de orbitais s e p muito difusos para melhorar a descrição de pares de elétrons de alta energia.

3.2 Métodos Semi-Empíricos

A equação de Schrödinger é uma equação diferencial e sua resolução envolve a avaliação de um grande número de integrais. No caso de cálculos com métodos ab initio, o número de integrais cresce aproximadamente com a quarta potência do número de funções de base, chegando a alguns milhões mesmo para moléculas pequenas. Nos métodos quânticos semi-empíricos, a negligência de um grande número dessas integrais