Bioquímica

1. Os padrões metabólicos do cérebro, músculo e o fígado são notavelmente diferentes. Estes tecidos diferem no uso dos alimentos para satisfazer as suas necessidades energéticas.

Cérebro; A glicose é virtualmente o único alimento para o cérebro humano. Exceto durante o jejum prolongado, o cérebro não tem reservas energéticas e por isso necessita de um suprimento contínuo de glicose.Ele consome cerca de 120g diariamente, o que corresponde a uma captação de energia de aproximadamente 420kcal, o que dá conta de cerca de 60% de utilização de glicose por todo o organismo no estado de repouso.
A glicose é transportada pelas células cerebrais pelo transportador de glicose glut3. Os ácidos graxos não servem como fonte de energia para o cérebro, porque estão ligados a Albumina no plasma e deste modo não atravessam a barreira hemato- encefálica. Em jejum os corpos cetônicos gerados no fígado substituem parcialmente a glicose como alimento para o cérebro.

  Músculo;
Os principais alimentos para o músculo são glicose, ácidos graxos e corpos cetônicos. O músculo difere do cérebro por ter grande depósito de glicogênio (120kcal a 5000 kj).
De fato,cerca de três quartos do glicogênio do organismo estão armazenados no músculo. Este glicogênio é prontamente transformado em glicose 6 fosfato para uso dentro das células musculares. O músculo, como o cérebro, não possui glicose 6 fosfatase e assim não exporta glicose. Melhor, o músculo retém glicose, sua principal fonte de energia para explosão de atividade. No músculo em repouso, os ácidos graxos são as principais fontes de energias proporcionando 85% das necessidades energéticas. Diferente do músculo esquelético, o músculo cardíaco funciona quase exclusivamente em aerobiose, como evidenciado pela sua densidade de mitocôndrias.
Além disto, o coração não tem virtualmente reservas de glicogênio. Os ácidos graxos são as principais fontes de energia do coração, embora os corpos cetônicos, assim como o lactato, possam servir como fonte de energia para o músculo cardíaco. De fato, um músculo cardíaco consome acetoacetato de preferência a glicose. 

Fígado;
As atividades metabólicas do fígado são essenciais para o provimento de material energético para o cérebro, músculos e outros órgãos periféricos. De fato, o fígado, que pode ter de 2% a 4% do peso corporal, é a usina metabólica do organismo. A maior parte dos compostos absorvidos no intestino passa através do fígado, o que permite que ele regule o nível de muitos metabólitos no sangue. Consideremos inicialmente como o fígado metaboliza os glicídios. Eles removem dois terços da glicose do sangue e todas as outras oses restantes. Alguma glicose é deixada no sangue para o uso por outros tecidos. A glicose absorvida é transformada em glicose 6-fosfato pela hexocinase e pela glicocinase específica do fígado. A glicose 6-fosfato, como  já dito, tem uma grama de destino, embora o fígado utilize-a pouco para prover suas próprias necessidades energéticas. A maior parte da glicose 6-fosfato é convertida a glicogênio. Até 400 kcal podem ser armazenadas desta maneira. O excesso de glicose 6-fosfato é metabolizado a acetil CoA, que é usada para formar ácidos graxos, colesterol e sais biliares. A via pentose-fosfato, um outro meio de processar a glicose 6-fosfato, supre o NADPH para estas biossínteses redutoras. O fígado pode produzir glicose para liberação no sangue, pela degradação de suas reservas de glicogênio e por executar a gliconeogenese. Os principais precursores da gliconeogenese são lactato e alanina a partir do músculo, glicerol a partir do tecido adiposo e aminoácidos glicogênicos a partir da dieta.
     O fígado também desempenha papel central na regulação do metabolismo lipídico. Quando a alimento abundante, os ácidos graxos derivados da dieta ou sintetizados pelo fígado são esterificados e secretados no sangue na forma de lipoproteínas de muito baixa densidade. Contudo, no jejum, o fígado transforma os ácidos graxos em corpos cetônicos. Como é determinado o destino dos ácidos graxos no fígado? A seleção é feita de acordo com a entrada de ácidos graxos na matriz mitocondrial. Os ácidos graxos de cadeia longa só atravessam a membrana mitocondrial interna se estiveres esterificados à carnitina. A carnitina Aciltransferase I, que  catalisa a formação da acilcarnitina é inibida pela malonil CoA, o intermediário comprometido na síntese de ácidos graxos.
Assim, quando a malonil CoA é farta, os ácidos graxos de cadeia longa são impedidos de entrar na matriz mitocondrial, o compartimento da  β-oxidação e da formação de corpos cetônicos. Em vez disto, os ácidos graxos são exportados para o tecido adiposo, para incorporação em triacilgliceróis.
Ao contrário, o nível de malonil CoA está baixo quando os alimentos estão escassos. Nessas condições, os ácidos graxos liberados do tecido adiposo entram na matriz mitocondrial para conversão a corpos cetónicos.
O fígado também desempenha um papel essencial no metabolismo dos aminoácidos alimentares. Ele absorve a maior parte dos aminoácidos, deixando um pouco de sangue para os tecidos periféricos. O uso prioritário dos aminoácidos é para a síntese de proteína e não para o catabolismo. Por qual mecanismo são os aminoácidos direcionados para a síntese de proteína em preferência a seu uso como fonte de energia? O valor de KM para as aminoacil-tRNA sintetases é mais baixo do que o das enzimas que tomam parte do catabolismo dos aminoácidos.
Assim, os aminoácidos são utilizados para sintetizar aminoacil-tRNAs antes de serem catabolizados. Quando ocorre o catabolismo , a primeira etapa é a remoção do nitrogênio, que é a seguir processado a ureia. O fígado Secreta de 20 a 30g de ureia por dia. O α cetoácidos sao a seguir usados para gliconeogenese ou para a síntese de ácidos graxos. De maneira interessante, o fígado não pode remover o nitrogênio dos aminoácidos ramificados (leucina isoleucina e valina).
A transaminação destes ocorre no músculo.

     Como o fígado satisfaz às suas próprias necessidades energéticas? Os α-cetoácidos derivados da degradação dos aminoácidos são a fonte de energia para o próprio fígado. De fato, a finalidade principal da glicólise no sangue é formar blocos de construção para biossínteses. Outrossim, o fígado não pode usar acetoacetato como alimento, porque tem pouco da transferase necessária para sua ativação acetil CoA. Assim, ele se obtém dos alimentos que exporta para o músculo e o Cérebro.

1. Após consumimos e digerimos uma alimentação leve noturna, a glicose e os aminoácidos são transportados do intestino para o sangue. 
   Os lipídeos alimentares são embalados dentro de quilomicrons e transportados para o sangue através do sistema linfático. Esta condição de saciedade leva a secreção de insulina que é um dos dois mais importantes reguladores do metabolismo energético, sendo o glucagon o  outro.
   A secreção de insulina pelas células do pâncreas é estimulado pela glicose e pelo sistema nervoso parassimpático. A insulina sinaliza o estado alimentado: estimula o armazenamento de alimentos e a síntese de proteína, de vários modos. Por exemplo, a insulina dá início a cascata de proteínas cinases: estimula a síntese de glicogênio em músculo e fígado, e suprime a gliconeogenese pelo fígado. Ela também acelera a glicolise no fígado, o que, por sua vez, aumenta a síntese dos ácidos graxos. O fígado ajuda a limitar a quantidade de glicose no sangue durante os períodos de fartura, armazenando-a como glicogênio e assim ser capaz de liberar glicose em tempo de escassez. Após a refeição, a insulina acelera a captação da glicose sanguínea no fígado pelo GLUT2. O nível de glicose 6 fosfato no fígado eleva-se porque só então os centros catalíticos da glicocinase estarão repletos de glicose.
   Lembre-se que a glicocinase só é ativa quando os níveis sanguíneos da glicose estão altos. Em consequência, o fígado forma a glicose 6-fosfato mais rapidamente, à medida que se elevam os níveis sanguíneos da glicose. O aumento da glicose 6-fosfato acoplada a ação da insulina leva a uma elevação das reservas de glicogênio. Os efeitos hormonais sobre a síntese e o armazenamento do glicogênio são reforçados por uma ação direta da própria glicose. A fosforilase a é um sensor de glicose, alem do seu papel de criar um glicogênio. Quando o nível de glicose está alto, a ligação da glicose a fosforilase a torna a enzima  susceptível à ação da fosfatase, que a transforma em fosforilase b, que não degrada prontamente o glicogênio. Assim, a glicose, por efeito alostérico, desvia o sistema do glicogênio de um modo de degradação para um de síntese. O alto nível de insulina no estado de saciedade promove a entrada de glicose no músculo e no tecido adiposo. A insulina estimula a  síntese de glicogênio tanto no fígado quanto no músculo.  A entrada de glicose no tecido adiposo fornece glicerol 3-fosfato para síntese de triacilgliceróis. A ação da insulina também se estende ao metabolismo de aminoácidos e proteínas. Ela promove a captação de aminoácidos ramificados ( valina, leucina e isoleucina) pelo músculo. A insulina tem um efeito estimulador geral sobre a síntese de proteínas, que favorece a construção das proteínas musculares. Além disto, inibe a degradação intracelular das proteínas.

Estado inicial de jejum-  o nível sanguíneo de glicose começa a cair algumas horas após uma refeição, levando a uma diminuição na secreção de insulina e uma elevação na secreção de glucagon: este é secretado pelas células α do pâncreas em resposta a um baixo nível glicêmico no período de jejum. Exatamente como a insulina sinaliza o estado de saciedade, o glucagon sinaliza o Estado de jejum. Ele serve para mobilizar as reservas de glicogênio quando não há ingestão alimentar de glicose. O principal órgão alvo do glucagon é o fígado. Este hormônio estimula a quebra e inibe a síntese de glicogênio por disparar a cascata de AMP, que leva a fosforilação e ativação da fosforilase e à inibição da glicogênio sintase. O glucagon inibe também a síntese de ácidos graxos por diminuir a produção de piruvato e a atividade de acetil-CoA carboxilase, por mantê-la em um estado não fosforilado. Além disto, o glucagon estimula o gliconeogênese e bloqueia a glicólise por reduzir o nível de F-2,6-BP. Todas as ações conhecidas do glucagon são medidas por proteínas cinases ativadas pelo AMP cíclico. A ativação da cascata de cAMP resulta em alto nível de atividade de fosforilase a e o nível mais baixo de atividade de glicogênio sintase a.
O efeito do glucagon nesta cascata é reforçado pela diminuição de ligação de glicose à fosforilase a, o que a torna menos suscetível a  ação hidrolitica da fosfatase. Em vez disso, a fosfatase permanece ligada a fosforilase a e, deste modo, a síntase fica na forma fosforilada  inativas. Em conseqüência, a uma rápida mobilização do glicogênio.
A grande quantidade de glicose formada pela hidrólise da glicose 6-fosfato derivada do glicogênio é liberada então do fígado para o sangue. A entrada de glicose no músculo e no tecido adiposo diminui, em resposta a um nível baixo de insulina. A utilização diminuída de glicose pelo músculo e pelo tecido adiposo também contribui para manutenção do nível plasmático da glicose. O resultado Global destas ações do glucagon é aumentar de modo marcante a liberação de glicose pelo fígado.
Tanto o fígado como os músculos utilizam ácidos graxos como fonte de energia quando cai o nível sanguíneo de glicose. Portanto, o nível sanguíneo de glicose é mantido em torno de 80mg/ dl, ou acima, por três fatores principais: a mobilização de glicogênio e a liberação de glicose pelo fígado; a liberação de ácidos graxos pelo tecido adiposo; e o desvio do alimento utilizado, de glicose para ácidos graxos, pelo músculo e pelo fígado.
No esgotamento das reservas hepáticas de glicogênio, a gliconeogênese a partir de lactato e alanina continua, mas esse processo simplesmente retorna a glicose, que já foi transformada em lactato e alanina pelos tecidos periféricos.
Além disto, o cérebro oxida glicose completamente a CO2 e H2O. Portanto, para ocorrer a síntese global de glicose, uma outra fonte é necessária. O glicerol liberado pelo tecido adiposo durante a lipólise fornece alguns dos carbonos, sendo os carbonos restantes provenientes da hidrólise das proteínas musculares.

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