A Determinação do Sexo Masculino

Determinação do sexo masculino: insights sobre mecanismos moleculares

Kathryn McClelland , Josephine Bowles e Peter Koopman

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Abstrato

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Introdução

As percepções do sexo e da sexualidade permeiam a cultura moderna. No entanto, é importante reconhecer que nem todos os membros da nossa sociedade se encaixam confortavelmente nas ideias socialmente construídas de masculinidade e feminilidade. Essas pessoas são susceptíveis de lutar com uma variedade de questões médicas e psicossociais em torno de sua sexualidade. 1 , 2 Estima-se que 1,7% de todos os nascidos vivos têm uma desordem do desenvolvimento sexual (DSD). 3 , 4 Estas condições são congênitas e são caracterizadas por sexo cromossômico ou gonadal que não combina a aparência externa de masculinidade ou feminilidade, ou sexo anatômico que é de alguma forma ambíguo ou intermediário entre homens e mulheres. 4Algumas dessas condições estão associadas à infertilidade, predisposição a tumores gonadais e / ou outras características sindrômicas. 5 , 6 Claramente, a descoberta das causas moleculares subjacentes dos DSDs é um objetivo importante na pesquisa biomédica.

Estudos genômicos e de estrutura / função de DSDs humanos revelaram uma série de genes como importantes para o desenvolvimento do sexo, enquanto os estudos no mouse ampliaram ainda mais nossa compreensão do mecanismo de ação desses genes; Essas abordagens são complementares. A identificação dos mecanismos moleculares por trás da determinação e diferenciação do sexo levará a diagnósticos e prognósticos mais precisos e auxiliar no fornecimento de opções mais informadas para o tratamento psicológico, endocrinológico, cirúrgico e outros procedimentos clínicos de DSDs, muitos dos quais não caracterizados a nível molecular. Em um contexto mais amplo, compreender os eventos do desenvolvimento precoce do testículo também pode iluminar algumas das causas subjacentes da infertilidade masculina.

Nesta revisão, examinamos os mecanismos moleculares por trás da determinação do sexo masculino e da diferenciação, e como o comprometimento desses mecanismos está subjacente a um subconjunto de DSDs humanas. Em particular, destacamos a interação entre os caminhos moleculares que promovem o desenvolvimento masculino e feminino e o papel da dosagem gênica e da sensibilidade do fenótipo em camundongos e humanos.

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Sry e os primórdios da masculinidade

Nós herdamos cada um dos cromossomos sexuais X ou Y de nosso pai e um cromossomo X de nossa mãe durante a fertilização. O sexo cromossômico resultante (XX ou XY) leva à transformação do embrião em um macho ou uma fêmea. Antes da determinação do sexo gonadal nos embriões XX e XY, existe um primórdio gonadal bipotencial que tem potencial para se diferenciar em testículos ou ovários. A activação do gene Y-linked Sry ( determinante do sexo região Y ) inicia o desenvolvimento testicular. Quando Sry é expresso ectopicamente em camundongos XX, a via do testículo é iniciada. 7 Quando Srynão está presente, como em indivíduos XX, ou não funcional em indivíduos XY, as gonadas bipotenciais geralmente não seguem a via testicular e, em vez disso, se desenvolvem em ovários. 8 , 9

SRY desempenha um papel em uma série de DSDs: mutação ou perda de função do gene SRY resultados no masculino completa a feminina reversão sexual, 10 , 11 enquanto que a expressão ectópica de SRY em indivíduos XX devido à translocação cromossômica de SRY pode resultar em feminino ao sexo masculino reversão. De fato, a translocação de SRY é responsável por 10% da inversão do sexo entre mulheres de 46 e XX. 12 A formação de ovotestes, onde os tecidos ovarianos e testiculares coexistem no mesmo órgão, também pode ocorrer em casos de atividade de EIR ectópica. 13 , 14

SRY é um fator de transcrição com um domínio de caixa de grupo de alta mobilidade de DNA. 15 , 16 Em camundongos, a expressão de Sry é breve e cuidadosamente regulada; No entanto, os fatores que controlam esse estourar de expressão permanecem desconhecidos. Um dos fatores postulados para desempenhar um papel na ativação de Sry é o tumor 1 de Wilms (WT1), que pode atuar como ativador transcricional 17 , 18ou repressor. 19 WT1 tem duas isoformas ativas na gônada, com inserção ou omissão de três aminoácidos, lisina (K), tirosina (T) e serina (S), entre dois motivos de dedo de zinco. 20 , 21Cada isoforma possui funções distintas durante a determinação do testículo do mouse. Os ratos Knockout mostram que o WT1 + KTS, embora seja pouco provável que esteja diretamente regulando a expressão de Sry , é necessário para a manutenção da gônada. 20 No entanto, esta isoforma WT1 mostrou ser capaz de transactivar o promotor SRY humano in vitro . 22 Inversamente, os ratos WT1 + KTS-null exibem uma inversão do sexo XY completa, presumivelmente devido à expressão Sry anormalmente baixa . 20 De acordo com o modelo do mouse, WT1 haploinsufficiency, resultando em níveis reduzidos de WT1 + KTS, resulta em inversão sexual XY em pacientes humanos. 23Propõe-se que o WT1 + KTS esteja envolvido na regulação autônoma celular de Sry in vivo , como indicado por níveis reduzidos de SRY em células de WT1 + KTS-gatilhas nulas de ratos. 24 É importante ao interpretar esses resultados para levar em conta o fato de que eliminar uma isoforma WT1 leva a um aumento na expressão do outro, o que pode ter um impacto no fenótipo observado e na interação com SRY.