A DOENÇA DE CHAGAS - IMUNOLOGIA

DOENÇA DE CHAGAS - IMUNOLOGIA

 Gabriela Teixeira Argondizzi

Foi descrita em 1909, por Carlos Chagas. Ele encontrou uma criança de 2 anos de idade, em que na gota de seu sangue havia o parasita. Esse pcte faleceu aos 73 anos, provavelmente a causa não foi chagas. Com o combate à dç, ela foi desaparecendo, mas ainda há alguns casos isolados (cana, açaí...) que mostram a fase aguda da doença (atualmente, encontra-se mais a fase crônica da dç).

O agente causador é o Trypanosoma cruzi, que se apresenta na forma de tripomastigota quando está na corrente sanguínea. É intracelular (p/ se multiplicar tem que estar dentro da célula do hospedeiro). Quando entra na célula do hospedeiro, o parasito forma ninhos de amastigotas (formas arredondadas que o T. cruzi adquire p/ se multiplicar). Se multiplica e pode arrebentar a célula, alcançar novas células e propagar a dç. Na fase de infecção, tem tropismo por células musculares, principalmente as cardíacas. A forma mais grave da dç é quando atinge o coração.

Vetor: Triatomiae – barbeiro hematófago. Pica o hospedeiro e defeca. Nas suas fezes tem a forma tripomastigota do protozoário, que entra no indivíduo quando ele coça, quando ele leva a mão nos olhos, etc. Entra na corrente sgnea na forma tripomastigota, entra nas células e vira amastigota.

Fase aguda: rico parasitismo na corrente sgnea e nos tecidos. Fase crônica: escassez de parasitos, tanto na corrente sgnea, como nos tecidos. O parasito se encontra na corrente sgnea, entra nas células, se multiplica e aumenta a carga parasitária. Depois, o pcte sai da fase aguda, pois a carga parasitária diminui, a quantidade de parasitos nos tecidos e na corrente sgnea diminui. O que faz a carga parasitária diminuir? O sistema imune começa a ser ativado na fase crônica, o que começa a diminuir a parasitemia e a carga parasitária no tecido.

Na fase crônica, alguns pctes começam a apresentar formas da dç. Alguns ficam assintomáticos, outros podem partir p/ uma fase cardíaca, que é a cardiomegalia, apresentando dilatação das câmaras cardíacas. Outros podem assumir a forma digestiva, como a dilatação do cólon (megacólon) ou do esôfago (megaesôfago). Outros podem ter associação da forma cardíaca com a digestiva (forma mista). Existe ainda a forma nervosa, que é mais rara.

Por que alguns pctes ficam na forma indeterminada e outros assumem a forma mais grave? Estudos foram feitos em autópsias de pctes com insuficiência cardíaca congestiva (ICC). Nelas, se coletava amostras dos órgãos e os patologistas estudavam a doença de chagas. No tecido cardíaco, observa-se um tecido de preenchimento, ou seja, no lugar de células cardíacas, eu tenho um tecido conjuntivo de preenchimento. Além disso, tem umas bolinhas pretas no tecido, que são células de defesa. Isso chamou a atenção dos patologistas: que o coração do chagásico tinha muita fibrose e muito processo inflamatório. Em certo ponto, os estudiosos acharam até que havia uma reação autoimune no tecido, de tanta inflamação. Nesses órgãos estudados, procurava-se demais os ninhos de protozoários, só que quase nunca se achava (carga parasitária muito baixa). Quando se analisava esse tecido, devido à fibrose e à diminuição de miocardiócitos, justificava-se a ICC. A função das células cardíacas é contrátil, e quando se perde células que contraem e se forma tecido fibroso, a contração diminui. Ou seja, as células restantes vão ter que trabalhar mais para compensar a perda das outras (hipertrofia das células cardíacas). Havia também alta destruição dos plexos nervosos, o que deixava o coração e o intestino “relaxados”. Enfim, nesses estudos, descobriu-se que o pcte com ICC tem muito mais fibrose do que o que não tem ICC.  Sobre o infiltrado inflamatório, havia muitos linfócitos. Quais linfócitos? Foi usada imunohistoquímica p/ descobrir. O predomínio de linfócitos nos tecidos chagásicos era de LTCD8 (LTc), mas também encontrava-se macrófagos, LTCD4 e LB.

Como é a resposta imune frente a um parasito que se encontra dentro da célula? O macrófago fagocita o T. cruzi, e quando ele fagocita esse Ag, tem que ter mecanismos de digerir. A molécula de HLA cl. II fica dentro do RER e quando faz fagocitose, ela sai de dentro do RER e se encontra com a vesícula de fagocitose. HLA cl. II então é expressa na superfície do macrófago com Ags de T.cruzi. Quando o macrófago apresenta o Ag na molécula de HLA cl. II, o LTCD4 (LTh) reconhece esse HLA cl. II. LTCD4 sofre expansão clonal e pede ajuda para duas células: LB e LTCD8. A função do LTCD8 é matar por apoptose. Ele mata quando ele reconhece que uma célula está infectada e tem Ags soltos em seu citoplasma, e esses Ags podem ser expressos na molécula de HLA cl. I. O LTCD8 tem um TCR que reconhece essa molécula, libera perfurina, granzima, ativa as vias de caspase e induz a morte programada da célula. Então, a apoptose foi estimulada pelo LTCD8.

Na doença de chagas tem um predomínio de LTCD8 no coração. E quem mata os miocardiócitos? A própria infecção pode ocasionar a invasão das células e também o próprio infiltrado de LTCD8. Então, uma resposta imune adaptativa celular é importante para ativar o LTCD8 a matar as células que estão infectadas. Mas a quantidade de células que são lesadas e a quantidade de fibrose estavam incompatíveis com a quantidade de ninhos e protozoários que se encontrava. Surgiram dúvidas de imunologia.

Sabemos que o LTCD4 pode assumir 4 perfis: LTh1, LTh2, LThreg, LTh17. LTh1 produz altas concentrações de IFN e TNF. LTh2 produz altas concentrações de IL-4 e IL-5. LTh Reg produz altas concentrações de TGF-beta e IL-10. LTh17 produz altas concentrações de IL-17. O que faz o LTh0 virar LTh1? O agente agressor e IL-12. O que faz o LTh0 virar LTh2? IL-4. O que faz o LTh0 virar LThreg? O próprio TGF-beta. O que faz o LTh0 virar LTh17? IL-6. As citocinas fazem essa transformação desse LTh. Sobre estímulo de IL-12 e do Ag, esse LTh0 pode se diferenciar em LTh1. Mas como ele vira LTh1? Tem o receptor de IL-12, que ativa JAK, que ativa STAT, que ativa T-bet, que induz a produção de IFN. IFN serve para ativar LTCD8, aumentar HLA cl. I, ajudar o macrófago a produzir água oxigenada e óxido nítrico, faz troca de isotipo de imunoglobulina de IgM para IgG.  LTh2 ativa LB, LB se diferencia em plasmócito e plasmócito produz Acs. O primeiro Ac a ser produzido é IgM e o segundo IgG. LTh2 é o LTh que produz altas concentrações de IL-4 e IL-5. Ele se transformou em LTh2 sobre estímulo de IL-4, que ativou JAK, que ativou STAT, que ativou GATA-3 e GATA-3 é o fator de transcrição de IL-4. Sob estímulo de muita IL-4, o Ac que fica favorecido a ser produzido é IgE. LTreg regula a resposta inflamatória. Essa regulação é feita quando se tem muito TGF-beta. TGF-beta ativa JAK, que ativa STAT, que ativa FOXP3. FOXP3 é o fator de transcrição de TGF-beta e IL-10. TGF-beta encerra a resposta imune. IL-10 desativa macrófago, pois inibe IFN. TGF-beta esta associado com fibrose, pois ativa fibroblasto. LTh17, sob estímulo de IL-6, ativa JAK, que ativa STAT, que ativa RORγt, que induz a produção de IL-17.