As Aberrações Cromossômicas

SÍNDROME DE TURNER

A primeira referência à Síndrome de Turner (ST) deve-se ao anatomopatologista Morgagni (1748), quando descreveu a associação entre disgenesia gonadal e malformações renais na autópsia de uma mulher com baixa estatura. No entanto, a descrição de pacientes do sexo feminino com síndrome de Turner (ST) foi publicada em 1938 por Henry Turner, sendo que em 1930 o pediatra alemão Otto Ullrich já havia relatado um caso de uma menina de oito anos com sinais sugestivos de ST. Por esse motivo, essa síndrome também é denominada Ullrich‐Turner. Trata-se da alteração genética mais comum na mulher, e a única monossomia cromossômica compatível com a vida. Esta alteração cromossômica está presente em 1: 2000- 5000 recém-nascidos do sexo feminino, e pensa-se ser responsável por 15% dos abortamentos espontâneos (TROVÓ-MARQUI, 2015; LARANJEIRA, 2010). A Síndrome de Turner é definida pela presença de um cromossomo X e deleção total ou parcial do segundo cromossomo sexual num indivíduo fenotipicamente feminino e é caracterizada por grande variabilidade fenotípica, podendo se manifestar desde a forma clássica (meninas com atraso no desenvolvimento puberal e do crescimento) até aquelas com poucos sinais dismórficos e que são quase indistinguíveis da população geral. Diferentes dos pacientes com outras aneuploidias dos cromossomos sexuais, mulheres com síndrome de Turner podem ser frequentemente identificadas ao nascimento ou antes da puberdade por suas características fenotípicas distintas  (TROVÓ-MARQUI, 2015; LARANJEIRA, 2010; NUSSBAUM, 1950). Segundo Otto (2004), os defeitos que podem ocorrer na pacientes portadoras dessa síndrome são: peso e estatura baixos ao nascer; baixa estatura, nas adultas. Braquicefalia; orelhas de implantação baixa e malformadas; retrognatia; epicanto interno (25%); anomalias oculares (estrabismo, ptose, opacidades da córnea, catarata e escleróticas azuladas (22%); palato alto (36%); dentição anormal (dentes pequenos, persistência de dentes decíduos, aumento na frequência de absorção de raízes); déficit auditivo. Pescoço alado ou de esfinge (pterígio cervical; 46%); pescoço curto e largo, com vértebras cervicais hipoplásicas (77%); implantação baixa de cabelos na nuca (70%). Tórax em escudo (74%); hipertelorismo mamilar; região lateral das clavículas muito estreita. Coarctação da aorta; defeitos do septo ventricular. Contorno androide (ou infantil) da pelve; asas ilíacas pequenas, chanfradura sacroiática e arco púbico estreitos. Defeitos renais, como rins em ferradura; aplasia renal unilateral; duplicação de ureteres. Telangiectasias de intestino delgado. Nevos pigmentados (64%); linfedema de dorso de pés e mãos (em razão de hipoplasia de vasos linfáticos superficiais), presentes de maneira especial ao nascimento (38%). Unhas hipoplásicas (66%) e malformadas. Cúbito valgo (77%); inclinação radial da superfície articular troclear, clinodactilia do 5º dedo; metacarpais curtos (geralmente 4º ou 5º dedo; 55%); diminuição do arco carpal; deformidades do côndilo tibial medial; cifose e escoliose; vértebras lombares tendendo à forma quadrada. De acordo com Félix et al (2014), o fenótipo é extremamente variável, podendo ser mais grave com baixa estatura, disgenesia gonadal, linfedema, cardiopatia e dismorfia facial ou, muito leve, com discreta alteração estatural e insuficiência ovariana precoce.  A ocorrência de gravidez natural é descrita em 2% a 5% das mulheres com a síndrome.  Algumas vezes a suspeita clínica só ocorre na adolescência ou na idade adulta. Esta variabilidade está relacionada ao percentual de mosaicismo. Em 2010, Laranjeira et al concluíram que esse mosaicismo ocorre devido ao maior número de células analizadas em cariótipos, e à avaliação de células de outros tecidos e, diante disso, alguns autores demostraram que a percentagem de mosaicismos identificados é muito elevada quando são usadas técnicas de Fluoresence In Situ Hybri - dizatio (FISH) e polymerase chain reaction, suportando a hipótese da necessidade da presença de mosaicismos para a sobrevivência do feto. Como bem destacou Trovó-Marqui (2015), o diagnóstico definitivo da ST é feito por exame do cariótipo, que permite identificar a constituição cromossômica do indivíduo e a etiologia cromossômica da ST só foi elucidada em 1959, quando a primeira paciente foi investigada por citogenética e mostrou constituição cromossômica 45,X. Laranjeira et al elucidaram em 2010 que a avaliação pré-natal com ecografia fetal de rotina veio permitir um diagnóstico mais precoce e que os achados nestas avaliações não são patognomônicos e necessitam sempre de confirmação com cariótipo, sendo importante ressaltar que apenas 1% dos fetos com ST conclui a gestação (provavelmente mosaicos), uma vez que na maioria deles ocorre abortamento espontâneo até ao 2º trimestre de gestação. Quanto à importância do diagnóstico para a condução terapêutica, Félix et al concluíram em 2014 que o diagnóstico precoce é determinante nas condutas terapêuticas, dentre elas, o uso do hormônio do crescimento. Além disso, propicia o acompanhamento cardiovascular e renal precoce, quando necessário, em evitar sequelas. O aconselhamento genético é fundamental para esclarecimento e orientação familiar quanto à natureza do processo. O acompanhamento psicológico é importante, já que auxilia no entendimento da síndrome e nas alterações encontradas em relação à fertilidade. Outro aspecto importante é a orientação em relação à prevenção do gonadoblastoma. A maioria das pacientes com a síndrome de Turner, portanto, tem cariótipo em mosaico, tem frequentemente diagnóstico da síndrome na fase puberal e tem, como alterações mutissistêmicas mais prevalentes, coarctação de aorta, hidronefrose, ovários não identificados aos exames de imagem ou hipoplásicos e hipoplasia uterina. Além disso, mostrou-se que há casos de reprovação escolar e crises convulsivas. Percebeu-se que as alterações cardíacas e renais foram mais frequentes nas mulheres com monossomia do cromossoma X. As alterações do aparelho genital feminino, os casos de reprovação escolar e as crises convulsivas foram mais frequentes naquelas com mosaicismo.

SÍNDROME DE KLINEFELTER

Segundo Carrasquinho (2006), a síndrome de Klinefelter, descrito desde 1942, resulta na maioria dos casos de uma alteração genética com cariótipo 47,XXY. Não obstante existem outras variantes genéticas raras - 48,XXYY; 48,XXXY; 49,XXXYY; 49,XXXXY. Ocorrem ainda casos de mosaicismo (46,XY/47,XXY; 46,XY/48,XXXY e 47,XXY/48,XXXY) e outros muito invulgares que resultam da adição de cromossomas X estruturalmente anômalos como por exemplo 47,X,i(Xq)Y e 47,X,del(X)Y. Esta é a alteração nos cromossomas sexuais mais comum, afetando entre 1/500 e 1/1000 dos nascimentos dependendo das séries. A síndrome, restrita a homens, é de difícil diagnóstico antes da puberdade porque os sinais, pouco nítidos, não justificam o exame cromossômico, excepcionalmente, a presença de testículos pequenos ou de anomalias de genitália externa (em geral hipogenitalismo) podem acarretar suspeita da síndrome em recém-natos ou crianças (Otto, 2004). De acordo com Nussbaum (2008), o fenótipo Klinefelter, a primeira anormalidade de cromossomo sexual humana relatada, consiste em pacientes altos e magros e com pernas relativamente longas. Eles parecem fisicamente normais até a puberdade, quando os sinais de hipogonadismo se tornam óbvios. A puberdade ocorre na idade normal, mas os testículos permanecem pequenos, e as características sexuais secundárias não se desenvolvem. Ginecomastia é uma característica em alguns pacientes e, devido a isso, o risco de câncer de mama é 20 a 50 vezes maior do quem em homens 46,XY. Os portadores dessa síndrome quase sempre são inférteis devido à falha no desenvolvimento das células germinativas. Como relatou Nussbaum (2008), pacientes com síndrome de Klinefelter têm um risco várias vezes aumentado para dificuldades de aprendizagem, especialmente leitura, o que pode requerer intervenção educacional. Sendo assim, muitos dos meninos afetados têm relativas dificuldades de adequação psicossocial, em parte relacionada à baixa autoestima. O mecanismo determinante da deficiência androgênica não é ainda totalmente conhecido e cerca de 20% dos doentes apresentam níveis de testosterona normais, os quais aumentam durante a adolescência, mas por volta dos 15 anos os seus valores descem abaixo do limiar da normalidade. De acordo com Otto (2004), os casos de mosaicismo originam-se de não-disjunções ocorridas no próprio zigoto. Carrasquinho et al. (2006) observaram que a manifestação cardinal desta síndrome resulta da incapacidade das células germinativas sobreviverem em testículos aneuploides, com a puberdade a desencadear a sua extinção ao invés da sua normal proliferação para colonizar os túbulos seminíferos. Assim é habitual a hialinização, esclerose e atrofia dos túbulos seminíferos e ausência quase completa de células germinativas. As patologias mais comummente associadas a este síndrome são: malformações congênitas, diabetes, anemia, osteoporose, hipotiroidismo, infecções do trato urinário e especialmente algumas neoplasias nomeadamente da mama, tumores de células germinativas retroperitoneais e mediastínicos, do pulmão e linfoma não-hodgkin. Quanto ao diagnóstico, Otto (2004) elucidou que quando há suspeita clínica da síndrome, um exame de cromatina sexual (ou do cariótipo) basta para confirmar o diagnóstico, não se justificando qualquer exame invasivo, como biópsia testicular.  O tratamento fundamenta-se na terapia de reposição hormonal com testosterona, de acordo com as exigências clínicas de cada caso. Esta terapêutica deve ser iniciada o mais cedo possível a fim de minorar os sintomas e as sequelas da deficiência androgênica, não tendo, no entanto, qualquer efeito positivo na fertilidade.

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