Deficiência De Vitamina A Induz A Deformidades Congênitas Da Coluna Vertebral De Ratos

Deficiência de Vitamina A Induz a Deformidades Congênitas da Coluna Vertebral de Ratos

Resumo

A maioria dos casos de deformidades congênitas da coluna vertebral eram esporádicas e sem uma forte evidência de hereditariedade. A etiologia das deformidades congênitas da coluna vertebral ainda é evasiva e considerada multi-fatorial. O estudo atual procura o efeito da deficiência de vitamina A materna e a produção de deformidades congênitas da coluna vertebral no offsping. Trinta e dois ratos fêmeas foram randomizados em dois grupos: grupo controle, que foi alimentado com uma dieta normal de vitamina A e um grupo com dieta deficiente em vitamina A; dieta deficiente pelo menos 2 semanas antes do acasalamento até o parto. Três ratos neonatais aleatórios de cada grupo foram mortos próximo ao dia do parto. Ratos fêmeas foram alimentadas com uma dieta AIN-93G suficiente em vitamina A para alimentar o resto dos recém-nascidos

durante duas semanas até a eutanásia. Os níveis séricos de vitamina A foram avaliados em ratos adultos e em ratos filhotes. Ântero-posterior (AP)

as radiografias da espinha foram obtidas na segunda semana depois da entrega para avaliar a presença de anomalias esqueléticas especialmente de

deformidades da coluna vertebral. O Fígado e a expressão do corpo vertebral de desidrogenase retinaldehyde (RALDHs) e RAR mRNA foram

avaliados por transcrição reversa-PCR em tempo real. VAD neonatos exibiram muitas malformações esqueléticas nas regiões cervical,

torácica, pélvica e sacral e membros. A incidência de escoliose congénita foi de 13,79% (8/58) nos ratos filhotes, que tiveram a dieta deficiente em vitamina A, e 0% no grupo de controle. Além disso, a deficiência de vitamina A negativou a regulação dos níveis de mRNA verterbral do corpo de RALDH1, RALDH2, RALDH3, RAR-a, RAR e RAR-b-c no fígado e a deficiência de vitamina A durante a gravidez pode provocar deformidades congênitas da coluna vertebral em ratos pós-natais. As reduções de RALDHs e RAR expressos no mRNA induzida por privação de vitamina A sugerem que defeitos vertebrais congênitos podem ser causados por um defeito na AR, que é a via de sinalização durante o processo de somitogenesis.

Introdução

Deformidades congênitas da coluna vertebral não são incomuns com uma incidência de cerca de 1 para cada 1.000 nascidos vivos. Anomalias vertebrais podem surgir a partir de defeitos no desenvolvimento dos axiais do esqueleto e são frequentemente associados com anormalidades intra-espinhais (por exemplo, mielopatia e paraplegia) e outros defeitos de órgãos (por exemplo, doença cardíaca congênita e deficiência renal). As causas exatas dessas condições ainda não foram identificadas. O ISTH etiologia deve ser multifatorial, envolvendo tanto os fatores ambientais como os genéticos. A exposição química, a vitamina B6, e certas drogas têm sido implicadas nos distúrbios de formação vertebral. Estudos recentes têm demonstrado que o esqueleto axial é

formada por um processo conhecido como somitogênese durante o desenvolvimento do embrião. Somitos são blocos epiteliais, gerados de forma rítmica a partir da mesoderme paraxial, que posteriormente se diferenciam em vértebras, costelas, tendões, músculos intercostais e esqueleto do corporal. O processo de somitogênesis é precisamente organizado em várias etapas, que se acredita ser regulado por um oscilador de relógio molecular denominado segmentação. Pelo menos três vias de sinalização têm sido propostas para controlar o relógio da segmentação, isto é, as vias de Wnt, Notch e FGT. Mutações nos componentes destas vias de sinalização têm sido associadas a várias malformações, incluindo spondylocostal dysostosis (SCDO), Alagille sydrome (AGS), segmentos vertebrais anormais (hemivértebras, cunha vértebras, bloco vértebras), deformidades da coluna vertebral, etc. Descobertas recentes sugeriram que a desregulação da via do ácido retinóico (AR) pode levar a uma perda de simetria bilateral esquerda direita em embriões de ratinho. AR, uma forma ativa de vitamina A, desempenha um papel essencial em muitas funções fisiológicas, incluindo visão, imunidade e diferenciação da célula. A sinalização de AR é rigorosamente controlada pelas ações opostas de desidrogenases retinaldeído (RALDHs), que são essenciais para gerar os membros do embrião a partir de vitamina A, RA e CYP26, que catabolizam AR. AR serve para a ligação de duas famílias de receptores nucleares (RAR-a, RAR-b, c-RAR e RXR a, RXR-b, RXR-c). Após a ligação ao ligante, estes receptores formam heterodimeros e se ligam ao DNA que abriga os elementos de resposta a AR (RARES) para regular diretamente a expressão do gene ao nível da transcrição. Evidências epidemiológicas sugerem que a deficiência de vitamina A (DVA) não é incomum entre as mulheres grávidas e crianças em países em desenvolvimento. Desde a década de 1930, percebeu-se que a VAD materna resulta em morte fetal, bem como em malformações congênitas. O alvo teratogênico mais freqüente da VAD era o olho, no qual defeitos oculares induzidos pela VAD incluem coloboma, eversão da retina, a penetração da retina por tecido mesodermal, inserção baixa do talo óptico e o cálice, e defeitos na íris. Anormalidades com menor penetração foram observadas em outros sistemas, incluindo o trato genito-urinário, rim, diafragma, pulmão, arco aórtico e coração. Sistema nervoso, doenças cardiovasculares e defeitos de padronização axial podem ser causados por VAD precoce, ao passo que uma região nasal menos bem desenvolvida, glândula salivar hipoplasia, agenesia de glândulas Harderiana, hipoplasia das vilosidades intestinais e uma série de anormalidades esqueléticas surgem se VAD ocorre em momentos posteriores. Efeitos similares também foram observadas em embriões de muitas espécies de animais de laboratório com VAD, incluindo macacos, coelhos, ratos, camundongos e hamsters. O excesso de vitamina A na dieta, por outro lado, tem demonstrado causar teratogenicidade, mas a toxicidade de fontes de alimentos é rara. Anormalidades, como microtia / anotia, micrognatia, fenda palatina, malformações cardíacas e alterações conotruncais aorticarch, defeitos do timo, anomalias da retina ou nervo óptico e malformações do sistema nervoso central foram observadas nos recém-nascidos de mulheres que ingerem doses terapêuticas de 13-cis-RA (0,5 -1,5 mg / kg) durante o primeiro trimestre de gravidez, e estes retinóides são, por conseguinte, contra-indicados para utilização durante a gravidez. AR é um derivado da vitamina A e é necessária para o desenvolvimento sincronico

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