FARMACOS ANTIFUNGICOS

2 FÁRMACOS ANTIFÚNGICOS NOVOS

2.1.Fármacos que interferem na membrana celular dos fungos

2.1.1.Aureobasidinas

Em fase pré-clínica de desenvolvimento.

Esfingolipídeos são componentes essenciais da membrana citoplasmática das células

de fungos e humanos, mas diferenciam-se tanto na estrutura quanto na rota biossintética

nos dois reinos (LESTER; DICKSON, 1993). Os primeiros passos da rota biossintética dos

esfingolipídeos, que levam às ceramidas, são compartilhadas entre os mamíferos e os fungos,

e inibidores destas reações são fungicidas de largo espectro, mas apresentam toxicidade

para os humanos (MANDALA et al., 1995; MERRIL et al., 1996).

Passos subseqüentes à formação da ceramida são exclusivos dos fungos e incluem a

adição seqüencial de açúcares fosforilados. A primeira adição de fosfatidilinositol, catalisada

pela fostatidilinositolceramida sintase, é inibida por concentrações nanomolares de um

depsipeptídeo cíclico produzido pela levedura Aureobasidium pullulan (HEIDLER; RADDING,

1995; IKAI et al., 1991; NAGIEK et al., 1997).

Estudos têm mostrado que este agente - a aureobasidina A - atua como um inibidor

não-competitivo da enzima (ZHONG et al., 1999).

2.1.2. Novos azóis

Devido ao fato dos triazóis sistêmicos serem metabolizados mais lentamente e

apresentarem um efeito menor sobre a síntese de esteróis humanos do que os imidazóis, os

congêneres modernos em desenvolvimento desta classe correspondem, em sua maioria,

a triazóis (GOODMAN; GILMAN, 1996).

Os novos triazóis voriconazol, posaconazol e ravuconazol apresentam maior potência

e espectro de ação mais amplo do que os antigos azóis. Todos os três compostos apresentam

ação via oral (VO) e o voriconazol pode ser administrado, também, na forma intravenosa (IV)

(TKACKZ; DIDOMENICO, 2001).

Em estudo realizado por PFALLER e colaboladores (2001), a atividade destes 3 novos

antifúngicos foi comparada com a da anfotericina B e do itraconazol contra isolados clínicos

de Aspergillus spp. e outros fungos filamentosos. Os autores concluíram que os três novos

antifúngicos têm excelente atividade in vitro contra os microrganismos testados: foram mais

ativos que a anfotericina B contra Aspergillus spp. e apresentaram maior espectro de ação

e potência que o itraconazol.

Em outros estudos, comparou-se a atividade destes três novos antifúngicos in vitro

contra isolados clínicos de Candida spp. (PFALLER et al.,1998) e Aspergillus spp. (ESPINELINGROFF,

2001). Os três demonstraram atividade semelhante contra Candida spp., que,

quando comparada com a do fluconazol e do itraconazol, foi substancialmente maior que

a do fluconazol e pouco maior que a do itraconazol. A atividade das três substâncias contra

Aspergillus spp. demontrou-se semelhante, exceto para Aspergillus niger (concentração

mínima que inibe o crescimento de 90% dos isolados clínicos testados - CIM90 - do voriconazol

e do posaconazol: 0,5 µg/ml e CIM90 ravuconazol: 4,0 µg/ml) e para Aspergillus fumigatus

(CIM90 posaconazol: 0,12 µg/ml e CIM90 voriconazol e ravuconazol: 0,5 µg/ml).

2.1.2.1.Voriconazol (UK-109, 496)

Desenvolvido pela Pfizer e lançado no Brasil com o nome comercial Vfend®. Tem a

estrutura semelhante à do fluconazol, mas apresenta um heterociclo pirimidina fluorado, ao

invés de um triazólico, e uma metila a mais (Fig.1).

Além de possuir atividade contra Cândida spp. e Aspergilus spp., testes in vitro

demonstram que o voriconazol apresenta também atividade variável contra Scedosporium

apiospermum e Fusarium spp., inclusive Fusarium solani (www.pfizer.com/download/

uspi_vfend.pdf).

Os principais efeitos adversos do fármaco são distúrbios visuais transitórios, rash cutâneo

e aumento na atividade das transaminases hepáticas (GEORGOPAPADAKOU, 2002).

O voriconazol é indicado para o tratamento de aspergilose invasiva e infecções fúngicas

sérias causadas por Scedosporium apiospermum e Fusarium spp. em pacientes que não

respondem ou toleram outras terapias (www.pfizer.com/download/uspi_vfend.pdf).

2.1.2.2.Posaconazol (SCH-56592)

Foi desenvolvido pela Schering Plough e encontra-se em fase III de ensaios clínicos.

Tem estrutura semelhante a do itraconazol, apresentando 2 átomos de fluor no lugar dos 2

átomos de cloro deste, entre outras variantes (Fig.1).

Segundo estudo realizado no Japão, por UCHIDA e colaboradores (2001), onde a

atividade do posaconazol foi testada in vitro contra 26 espécies de fungos patogênicos e

comparada com a atividade