IOTRANSFORMAÇÃO DE FÁRMACOS EM FELINOS DOMÉSTICOS

BIOTRANSFORMAÇÃO DE FÁRMACOS EM FELINOS DOMÉSTICOS

Os felinos apresentam respostas diferentes daquelas manifestadas pelos cães quando submetidos à administração de diversos fármacos. As características da biotransformação de fármacos nos felinos domésticos e os principais fármacos capazes de causar reações adversas e intoxicações nesta espécie, como o paracetamol, o ácido acetilsalicílico e a dipirona são relevantes para a compreensão e a tomada de devidas precauções no atendimento ao felino em particular. As doses de muitos medicamentos utilizados em felinos são obtidas a partir daquelas utilizadas para cães, podendo desencadear reações adversas nesses animais. Essas manifestações ocorrem devido às diferenças no metabolismo entre as espécies.

Gatos apresentam uma deficiência relativa na atividade de algumas enzimas como a glicuronil transferase, que catalisam as reações de conjugação mais importantes no metabolismo de fármacos dos mamíferos. Além disso, estes animais são muito suscetíveis à metahemoglobinemia (É uma forma de hemoglobina que não se liga ao oxigênio. Quando sua concentração é elevada nas hemácias pode ocorrer uma anemia funcional e hipoxia em tecido) e à formação de corpúsculos de Heinz após a administração de alguns fármacos, por possuir um número maior de grupos sulfidril nas hemácias, comparado com cães e humanos.

A biotransformação consiste na transformação química de substâncias, sejam elas medicamentos ou agentes tóxicos, dentro do organismo vivo, visando favorecer sua eliminação (FLORIO, 1999). A função do metabolismo é transformar um composto lipossolúvel em uma forma mais hidrossolúvel e mais polar, a fim de facilitar a sua excreção pelo organismo. As drogas relativamente hidrossolúveis não necessitam ser metabolizadas e são excretadas, praticamente, inalteradas na urina (ARAUJO et al., 2000; FLORIO, 1999). A biotransformação não apenas favorece a eliminação do fármaco, como também, com freqüência, resulta na inativação farmacológica do mesmo (CRESPILHO et al., 2006).

A maior parte do processo de metabolização dos fármacos em felinos acontece no fígado e pode ser dividido em duas fases. A fase inicial consiste em reações que podem ser classificadas como oxidativas, redutoras e eletrolíticas (BAGGOT, 1992). Na fase II, o produto obtido na fase I, ou o fármaco original, se conjuga com compostos tais como aminoácidos, ácido acético ou sulfatos inorgânicos. Depois, o produto resultante pode ser excretado (MAYER, 1995).

A diversidade mais importante na disposição dos medicamentos entre cães e gatos resulta nas diferenças do metabolismo dos fármacos lipossolúveis ou apolares. Estes, não são prontamente eliminados e necessitam ser convertidos em hidrossolúveis, podendo atingir concentrações tóxicas se não forem metabolizados (SOUZA; AMORIM, 2008).

As transformações da fase I geralmente introduzem na molécula da droga grupos polares como OH, SH, COOH e NH2, que tornam os metabólitos suscetíveis às reações da fase II. Se a droga já contém um destes grupos químicos, pode sofrer conjugação sem passar pela fase I (ARAUJO et al., 2000). Muitas das enzimas que catalisam as reações de oxidação estão localizadas predominantemente nas células parenquimatosas dos órgãos metabolizantes (rim, epitélio intestinal e principalmente no fígado), onde ficam associadas ao retículo endoplasmático de superfície lisa. Estas enzimas, que apresentam uma necessidade específica de dinucleotídeo de nicotinamida-adenina-fosfato reduzido (NADPH) e oxigênio molecular, foram classificadas como oxigenases de função mista ou enzimas microssomais, por causa da sua associação com os microssomos e atividade contínua dentro deles. O mecanismo de oxidase de função mista necessita de que NADPH reduza o citocromo P450, que é a enzima oxidante encontrada nos microssomos (BROWN, 2003).

Deste modo, os fármacos unidos a proteínas plasmáticas chegam ao hepatócito e, no retículo endoplasmático liso, sofrem reações que podem ser classificadas como redutoras, oxidativas ou hidrolíticas, pela ação catalítica de enzimas microssômicas localizadas no sistema citocromo P450, tornando os compostos em substância mais hidrossolúveis, caracterizando a fase I (SOUZA; AMORIM, 2008). Embora as reações metabólicas da fase I costumem gerar produtos com menor atividade, algumas podem originar produtos com atividade semelhante ou mesmo maiores (BAGGOT, 1992). As reações da fase I ocorrem em todas as espécies, embora os padrões metabólicos sejam bastante variáveis. Já quanto às reações da fase II, algumas são deficientes ou ausentes em determinadas espécies. Estas variações são responsáveis pelas diferenças na distribuição de drogas entre as espécies (ARAUJO et al., 2000).

A fase II da metabolização de fármacos é caracterizada por reações de síntese, ou conjugação, que ocorrem quando uma droga ou metabólito da fase I contém um grupo químico como hidroxila (-OH), carboxila (-COOH), amino (-NH2) ou sufidrila (-SH) e é passível de combinar-se com um composto natural gerado pelo corpo para formar metabólitos polares hidrossolúveis para serem excretados (BAGGOT, 1992). Os agentes conjugantes incluem o ácido glicurônico, glutatião, glicina, cisteína, metionina, sulfato e acetato. Ao contrário das reações metabólicas da fase I, que parecem ser ubíquas em todas as espécies de mamíferos, determinadas reações sintéticas são defeituosas ou ausentes em espécies particulares (BROWN, 2003).

Os agentes conjugantes da fase II não reagem diretamente com a droga ou com seu metabólito da fase I, mas o fazem na forma ativada ou com uma forma ativada da droga. Essas formas ativadas são geralmente nucleotídeos, e a reação entre o nucleotídeo e a droga ou agente conjugante é catalisada por uma enzima. Portanto, uma reação de conjugação requer um agente conjugante, um nucleotídeo contendo tanto o agente conjugante ou um composto estranho, como uma enzima de transferência (BAGGOT, 1992).

A reação mais importante nos mamíferos é a conjugação com ácido glicurônico (SOUZA; AMORIM, 2008; SOUZA, 2003). A forma ativada do ácido