Papel De Esfingolipídeos Essenciais Ao Desenvolvimento Do Tecido Cardíaco Durante A Embriogênese

A complexidade estrutural e funcional do coração é o resultado de um programa minucioso de desenvolvimento, onde qualquer perturbação durante a formação da estrutura cardíaca gera uma predisposição ao surgimento de doenças congênitas. Muitos estudos têm apresentado o papel de esfingolipídeos e seus metabólitos, como a esfingosina-1-fosfato (S1P) no sistema cardiovascular, atuando na cardioproteção em resposta à isquemia/reperfusão, angiogênese, maturação vascular, regulação do tônus vascular e permeabilidade de vasos. Adicionalmente, ceramida, esfingosina e S1P são lipídeos bioativos associados a diferentes processos biológicos, como diferenciação, proliferação, apoptose, migração e organização do citoesqueleto.

Neste sentido, para esclarecer o papel de S1P e outros metabólitos no desenvolvimento cardíaco, foi utilizado um perfil transcriptômico de células tronco embrionárias (ESc) submetidas à diferenciação cardiogênica (disponível em Gene Expression Omnibus como a série GSE6689). A mineração de dados sobre interação entre proteínas e proteínas-esfingolipídeos foi realizada com STRING 9.05 e STITCH 3.1. As redes de interação foram realizadas no programa Cytoscape 2.8.2, seguido pelas análises de cluster e ontologia gênica, realizados pelos plugins MCODE e BiNGO 2.44, respectivamente. Para estabelecer a centralidade de nós e conectores da rede interatômica foi usado os programas Centiscape 1.21 e WERW-Kpath.

Conforme o perfil transcriptômico de GSE6689, foi obtido diferentes redes binárias correspondentes a diferentes estágios de diferenciação, classificadas como: ES-LIF(-), cardiopoiese e cardiomiogênese. Foi possível observar a redução da expressão de genes associados à proliferação e progressão do ciclo celular, bem como o aumento da expressão de genes relacionados à migração e adesão celular, diferenciação e metabolismo do tecido cardíaco. Além disso, proteínas associadas ao metabolismo de esfingolipídeos também se encontram superexpressas, como SPHK1, S1PR1, S1PR3, SGPL1, SGPP2, CERK, SMPD3, PPAP2B, SMPD1, PIK3R1. Dentre os esfingolipídeos, esfingosilfosforilcolina, esfingosina-1-fosfato, esfingosina, ácido lisofosfatídico e ceramida se destacaram nas análises de centralidades de nós, interagindo com proteínas essenciais ao desenvolvimento de estruturas cardíacas, tais como CXCL12 e seu receptor, CXCR4, EDN1, VEGFA, Fn1, FOS, JUN, JAK2, RAC1, RHO, ROCK1. Adicionalmente, os principais processos de ontologia gênica observados foram o metabolismo de lipídeos, biossíntese esfingóide, resposta inflamatória, quimiotaxia, transição epitelial-mesenquimal, comunicação celular, remodelagem de vasos, morfogênese do septo cardíaco e migração da crista neural. Desta forma, nossos resultados até o presente momento demonstram como os processos de diferenciação e remodelagem cardiogênica podem ser influenciados pela atividade de esfingolipídeos durante o desenvolvimento cardíaco.

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