Síndrome Do X Frágil: Aspectos Genéticos E Moleculares

A síndrome do cromossomo X frágil (SXF) é a forma mais frequente e melhor documentada deficiência mental herdável em seres humanos, precedida apenas pela trissomia do cromossomo 21. Esse trabalho objetivou avaliar quais os aspectos genéticos e moleculares relacionados a sintomatologia da síndrome. Trata-se de uma revisão bibliográfica utilizando livros e artigos e atuais sobre o tema. O nome X Frágil refere-se a um sítio frágil no cromossomo X, localizado em Xq27.3, no qual a cromatina não se condensa apropriadamente durante a mitose.O sítio frágil está associado com a expansão da repetição do trinucleotídeo CGG na extremidade 5’ do gene FMR1, que causa metilação irreversível do DNA, silenciando a expressão gênica e reduzindo os níveis da proteína codificada, denominada FMRP. Essa proteína atua no desenvolvimento e função normais do cérebro, participando da função sináptica e do crescimento dos dendritos. Os portadores desenvolvem moderadas versões dos traços físicos e comportamentais da síndrome, como orelhas grandes, ansiedade e depressão, deficiência mental variável, anormalidades no tecido conjuntivo, aumento do volume testicular na idade pós-puberal e falha prematura ovariana.

Homens e mulheres com 55 a 200 cópias do segmento CGG tem o que é denominado de uma pré mutação do gene FMR1. Em alguns casos os indivíduos portadores da pré mutação tem uma quantidade menor que a normal de proteínas FMRP. A síndrome do X frágil, que tem uma constância de no mínimo 1 em 1.500 nascimentos de meninos, pode ser responsável por boa parte do excesso de homens na população com retardo mental.

A demonstração do sítio frágil requer condições especiais de cultura, isto é, privação de folato e timidina no meio de cultura.

Nesta condições, observa-se o sítio frágil em homens que possuem a mutação em até 40% das células em divisão. As portadoras podem não mostrar o sítio frágil, e nas que chegam a mostrá-lo, a freqüência costuma ser bem mais baixa que a observada nos homens afetados.

Hum homem afetado típico é mentalmente retardado; as mulheres heterozigóticas têm uma probabilidade de 33% de serem retardadas. Surpreendentemente, embora outros distúrbios ligados ao X sempre se propagam em hemizigitos. Um homem não expressivo mas transmissivo deste tipo passa o gene a todas as suas filhas, que em geral são mentalmente normais mas têm a proporção esperada de filhos do sexo masculino.

Em análises de genética molecular mostram variadas constâncias de recombinações entre sítios de mutação e marcadores estreitamente ligados em família deferentes. Esse lócus ligados ao X possui uma das taxas de mutação mais altas já descritas para qualquer lócus humano.

Contudo, quando ocorre, a mutação se da apenas nos espermatozóides, jamais nos óvulos; isto é, os homens afetados jamais possuem genes mutantes novos, mas têm sempre mãe heterozigótica. Não é de surpreender que surjam dificuldades no diagnostico e na informação genética dos parentes de homens afetados.não oponente a síndrome e tão comum que exige consideração no diagnostico diferencial de retardamento mental nos dois sexos. SXF é motivo de intensa atividade de pesquisa molecular e está entre as razões mais freqüentes de solicitações de analise cromossômica, informação genética e diagnostica pré natal.