Toxicologia e farmacologia aplicada

TOXICOLOGIA E FARMACOLOGIA APLICADA

Osilodrostat (LCI699), um potente inibidor de 11β-hidroxilase, administrada em combinação com o análogo de somatostatina alvo-multireceptor pasireotido: Um estudo de 13 semanas em ratos.

RESUMO:

O pasireotídeo análogo de somatostatina e inibidor da osilodrostat 11β-hidroxilase (LCI699)que reduz o cortisol em níveis de mecanismos de ação distintos. Não existe uma fundamentação científica para investigar a eficácia clínica destes dois agentes em combinação. Este artigo apresenta os resultados de um estudo de toxicologia no rato, avaliando diferentes doses de osilodrostat e pasireotide sozinhos e em combinação. 60 macho e 60 ratos fêmeas foram estudados em grupos de um único sexo para receber doses diárias de pasireotide (0,3 mg / kg / dia, por via subcutânea), osilodrostat (20 mg / kg / dia, por via oral), osilodrostat / pasireotide em combinação (dose baixa, 1,5 / 0,03 mg / kg / dia;  pequenas doses de  5 / 0,1 mg / kg / dia; ou uma dose elevada, 20 / 0,3 mg / kg / dia), ou veículo durante 13 semanas. A partir da 13 semana, os ganhos de peso corporal foram significativamente mais baixos nos grupos pasireotide-sozinho e de tratamento combinado comparados aos controles, e foram maiores nos ratos fêmeas que receberam osilodrostat monoterapia. Osilodrostat e monoterapias pasireotide foram associados com mudanças significativas na histologia e pesos médios da pituitária e glândulas supra-renais, fígado, ovário e / oviduto. Osilodrostat sozinho foi associada com a hipertrofia supra-renal e hipertrofia hepatocelular. Em combinação, osilodrostat / pasireotide fez não exacerbar quaisquer alterações em órgãos-alvo e melhorou o fígado e alterações da glândula adrenal observados com monoterapia. Cmax e AUC0-24h de osilodrostat e pasireotide aumentada num aproximadamente proporcional à dose. Em conclusão, a combinação pasireotide e osilodrostat não exacerbaram alterações no peso para órgãos-alvo ou toxicidade em comparação com qualquer monoterapia, e tinha um perfil de segurança aceitável; adição de pasireotide ao osilodrostat pode atenuar potencial hiperativação da glândula supra-renal e hipertrofia hepatocelular, que são potenciais de efeitos colaterais da monoterapia osilodrostat.

O agente oral osilodrostat experimental (LCI699) é um potente inibidor de humano 11β-hidroxilase (CYP11B1; IC50 = 2,5 nM) e aldosterona sintase (CYP11B2; IC50 = 0,7 nM), que são responsáveis ​​por catalisar os passos finais de cortisol e biossíntese da aldosterona, respectivamente, no córtex adrenal. Dada a sua inibição da biossíntese de via cortisol, osilodrostat está atualmente sob investigação como um potencial com nova opção de tratamento para a síndrome de Cushing, uma desordem crônica rara, e tem mostrado uma boa  eficácia e segurança em um estudo feito em 12 pacientes com doença de Cushing. Pasireotide é um análogo de somatostatina junto com um multireceptor de elevada afinidade de ligação para quatro dos cinco subtipos de receptores de somatostatina. A ativação destes subtipos de receptores, especialmente sst5, por pasireotídeo na pituitária glândula potencial que suprime o hormônio adrenocorticotrófico e o hormônio do crescimento (GH) secreção.  ACTH é um importante componente do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA), que estimula a produção de corticosteróides pelas glândulas supra-renais. Num grande ensaio clínico de fase III, parasiotide de administração subcutânea foram conduzidos a uma redução rápida e robusta em níveis urinários médios de cortisol livre que foi mantida ao longo do tempo. Com base nos resultados deste estudo, uma formulação SC de duas vezes por dia de pasireotide foi aprovado para o tratamento de pacientes com doença de Cushing nos EUA, Europa,  e outros países.

Pasireotídeo e osilodrostat foram mostrados para reduzir o cortisol níveis, através de mecanismos de ação distintos em diferentes níveis da Eixo HPA. Pasireotídeo inibe a secreção de ACTH a partir da glândula pituitária, enquanto osilodrostat inibe a biossíntese de cortisol no córtex adrenal. Assim, há uma justificativa científica para a investigação a eficácia destes dois agentes em combinação. Dado que a segurança perfil de esta combinação de drogas não foi estabelecida, ela é inicialmente necessário examinar o perfil de toxicidade e potenciais interações medicamentosas associado à co-administração de osilodrostat e pasireotido. Este artigo relata os resultados de um 13-semana toxicologia estudar com doses diferentes de osilodrostat e pasireotídeo, sozinhos e em combinação, em ratos Wistar.

Métodos

As experiências descritas neste artigo foram realizados de acordo com as diretrizes nacionais de animal bem-estar da US National Conselho de Pesquisa e Canadian Council on Animal Care. Good Laboratory Foram observados os regulamentos de prática. Design de estudo. Sessenta machos e 60 ratos fêmeas foram randomizados em grupos do mesmo sexo a receber doses diárias de veículo, baixa dose osilodrostat / pasireotido, meados de dose-osilodrostat / pasireotido, HighDose osilodrostat / pasireotido, em altas doses osilodrostat monoterapia, ou doses elevadas de monoterapia pasireotídeo (Tabela 1). Antes do início da dosagem, todos os animais foram pesados, e a aleatorização foi estratificada cados pelo peso corporal. Os ratos receberam seu regime de tratamento especificada diariamente durante 13 semanas; o período de tratamento de 13 semanas foi escolhido de acordo as atuais recomendações da Agência Europeia de Medicamentos .Três ratos sentinela do sexo feminino foram utilizados para o rastreio de saúde procedimentos. Osilodrostat foi administrado oralmente utilizando um tubo de sonda gástrica de plástico, seguido, se for caso disso, a injecção subcutânea de pasireotídeo no área interescapular dentro de 5 min de administração osilodrostat. Animais foram doseados a aproximadamente à mesma hora do dia, excepto durante os procedimentos designados. Vias oral e de administração eram sc seleccionado para osilodrostat e pasireotido, respectivamente, uma vez que representam as rotas pretendidas de administração em seres humanos. A baixa, média e altas doses de osilodrostat (1,5, 5, e 20 mg / kg / dia) e pasireotídeo (0,03, 0,1, e 0,3 mg / kg / dia) foram apropriada considerada com base nos resultados de monoterapia prévia Estudos em ratos (gama de dose: osilodrostat 0,2-50 mg / kg / dia, por via oral; pasireotídeo gama de dose: 0,08-0,24 mg / kg / dia, sc; Novartis Pharma AG, dados não publicados); eram esperados para proporcionar essas doses sufi-múltiplos de exposição cientes contra a exposição sistémica terapêutica humana doses. Osilodrostat e doses  asireotido de até 20 e 0,24 mg / kg / dia, respectivamente, foram toleradas durante dois meses 6- estudos em monoterapia; os não-observado de efeito adverso níveis (NOAELs) para osilodrostat e pasireotídeo foram 2 e 0,024 mg / kg / dia, respectivamente (Novartis Pharma AG, dados não publicados).