ÀS DOENÇAS LISOSSÔMICAS E TRATAMENTO DAS MUCOPOLISSACARIDOSES

ÀS DOENÇAS LISOSSÔMICAS E TRATAMENTO DAS MUCOPOLISSACARIDOSES

Raquel Boy1

Ida V.D.Schwart2

1. Mestre; Médica do Departamento de Pediatria do HUPE/UERJ.

2. Doutora; Médica do Departamento de Genética, UFRGS; Serviço de Genética Médica, Hospital de Clínicas de Porto Alegre/RS.

Resumo

Apesar das doenças lisossômicas serem importante causa de doença pediátrica neurodegenerativa e dentre estas as mucopolissacaridoses, tais patologias são diagnosticadas tardiamente e, habitualmente, o diagnóstico não tem sido feito por pediatras. Frente à necessidade do diagnóstico e manejo precoce das mucopolissacaridoses associado à emergência de tratamentos específicos para estas condições, objetivamos, neste artigo, revisar de forma sucinta aspectos do diagnóstico clínico e laboratorial e os benefícios obtidos até o momento com a terapia de reposição enzimática para as mucopolissacaridoses tipo I, II e VI.

Descritores: Erro inato de metabolismo; Desenvolvimento infantil; Tratamento enzimático.

Abstract

Despite the lysosomal diseases are a major cause of pediatric neurodegenerative disease and among these the mucopolysaccharidosis, such diseases are usually diagnosed late and the diagnosis has not been made by pediatricians. Facing the need of early diagnosis and management of mucopolysaccharidosis associated with the emergence of specific treatments for these conditions, we aim in this article briefly review aspects of clinical and laboratory diagnosis and the benefits obtained so far with the enzyme replacement therapy for mucopolysaccharidosis type I, II and VI.

Keywords: Innate error of metabolism; Child development; Enzymatic treatment.

INTRODUÇÃO

O desenvolvimento da genética na prática médica tem provocado impacto na compreensão, no diagnóstico e mesmo no tratamento de diversas condições pediátricas nas últimas décadas. Tecnologias recentes têm sido disponibilizadas no campo terapêutico das doenças lisossômicas (DL), condições estas consideradas uma causa importante de doença pediátrica neurodegenerativa e um modelo único para condução de pesquisas que podem levar ao desenvolvimento e monitoramento de terapias restauradoras ou modificadoras do curso natural da doença1.

As mucopolissacaridoses (MPS) são responsáveis por cerca de 34% das DL2, e apesar de evoluírem com importantes manifestações na infância, e os familiares destes pacientes buscarem auxílio pediátrico desde o início das manifestações clínicas, não são estes profissionais que realizam o diagnóstico conclusivo e sim os geneticistas clínicos. Infelizmente, também se observa, no Brasil, um atraso de cerca de 4,8 anos entre o início dos sinais e sintomas de MPS e o estabelecimento propriamente do diagnóstico, diferente de outros países, nos quais o diagnóstico é mais precoce. Tais fatos, provavelmente, refletem a ausência de conhecimento dos profissionais de saúde a respeito das MPS, bem como as características operacionais do nosso sistema público de saúde (visto que os testes diagnósticos não são ofertados pelo SUS)3, associados a um desconhecimento de estratégias que vêm facilitando o diagnóstico das MPS.

Além das considerações acima traçadas e devido ao fato de que tratamento medicamentoso específico tem sido disponibilizado para algumas das MPS, objetivamos, neste trabalho, descrever alAno

guns aspectos referentes às DL e realizar uma revisão sucinta acerca das manifestações clínicas e diagnóstico laboratorial das MPS e os benefícios obtidos até o momento com a terapia de reposição enzimática (TRE) para as MPS I, II e VI.

Julgamos importante que profissionais de saúde, especialmente pediatras, tornem-se familiarizados com estas condições, considerando os desafios impostos na condução diagnóstica e no complexo manuseio terapêutico das mesmas.

Aspectos referentes às doenças lisossômicas

O termo 'doenças lisossômicas' (DL) foi introduzido por Hers (1965)4 ao explicar a patogênese da doença de Pompe glicogenose tipo II, DL causada pela atividade deficiente da enzima α-1,4-glicosidase localizada nos lisossomos. As DL representam um grupo de, pelo menos, 50 entidades genéticas distintas e raras1, mas, quando somadas, respondem por uma incidência conjunta estimada de 1:7.700 nascimentos2.

Em um estudo realizado no Laboratório de Referência para Erros Inatos do Metabolismo do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (LREIM-HCPA), centro de referência para o diagnóstico EIM no Brasil, as DL corresponderam a 59,8% dos EIM diagnosticados5.

Os lisossomos, descritos por De Duve e Wattiaux em 1966, são organelas citoplasmáticas delimitadas por membranas próprias, que não contêm DNA ou ribossomos e se encontram presentes em todas as células eucarióticas6,7. São observados em abundância em células do sistema retículo-endotelial de todo o organismo: monócitos (sangue), macrófagos (pulmão), e macrófagos diferenciados nos respectivos tecidos como serosa, osso, medula óssea, cavidades, células de Kupfer (fígado), histiócitos (tecido conjuntivo), células gliais (sistema nervoso central), e distribuídos, também, na medula óssea, baço, linfonodos, cavidades, osso, dentre outros.

Os lisossomos possuem mais de 50 hidrolases ácidas, enzimas com atividade proteica particular, envolvidas na degradação de macromoléculas das células, incluindo proteínas, carboidratos, ácidos nucleicos e lipídios. Estas estruturas, atualmente, são definidas mais especificamente por suas propriedades funcionais do que estruturais, visto pertencerem a um componente altamente dinâmico de um sistema endocítico8.

A maioria das DL é causada pela presença de mutações patogênicas nas hidrolases ácidas, ou, excepcionalmente, de atividades não lisossomais que estão envolvidas na biogênese da maturação proteica. Tais enzimas são sintetizadas no retículo endoplasmático rugoso, transportadas para o complexo de Golgi, onde recebem resíduos manose-6-fosfato (marcadores) que permitem o direcionamento das mesmas até o lisossomo. Algumas enzimas lisossômicas podem ser secretadas e endocitadas por outras células, fenômeno que é a base para algumas estratégias de tratamento deste grupo de doenças como a terapia de reposição enzimática