Doenças mitocondriais

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[pic 3] UNIVERSIDADE FEDERAL DO PIAUÍ DEPARTAMENTO DE BIOQUIMICA E FARMACOLOGIA - CCS DBF0090 – BIOQUIMICA PARA FARMÁCIA PROF. MARIA DAS GRAÇAS CASTELO BRANCO SOARES

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DOENÇAS MITOCONDRIAIS

NAYRA VANESA DA COSTA CRUZ

TERESINA/PI

NOVEMBRO DE 2014[pic 5]

As mitocôndrias são organelas presente nos eucariotos e estão localizadas no citoplasma. Entre suas diversas funções incluem a produção de mais de 90% do ATP através da cadeia respiratória, o metabolismo do colesterol e dos neurotransmissores, a biossíntese das pirimidinas e do grupo heme da hemoglobina. Para realizar suas funções a mitocôndria necessita de energia como qualquer outra organela, esta energia provem da fosforilação oxidativa que utiliza o piruvato e os ácidos graxos livres como substratos que são oxidados por sistemas enzimáticos.

Em meados da década de 60 foi descoberto que a mitocôndria possuía seu próprio DNA, a partir desse evento várias mutações presentes nessa organela foram constatadas. A transmissão dessas mutações é feita durante a divisão das mitocôndrias e o que determina se a célula ou até todo o tecido será afetado é a proporção do DNA mt mutado, isso, depende tanto do tipo de tecido quanto do tipo da mutação.

As doenças mitocondriais são causadas por:

• Aparecimento esporádico – acomete apenas o DNA mt que sofre rearranjos, duplicações ou deleções. O DNA nuclear não é afetado;
• Herança materna – todo o DNA mt presente no individuo é de origem materna. É um grupo que engloba as doenças mitocondriais clássicas, sendo o grupo mais estudado;
• Herança mendeliana – os defeitos dessa herança estão presente na sinalização intergenômica e em genes codificadores de diversos elementos como as proteínas estruturais da mitocôndria, enzimas da cadeia respiratória, montagem ou importação de proteínas mitocondriais.

Abaixo estão descritas algumas dessas doenças.

Síndrome de Kearns – Sayre (KSS)

O início da doença ocorre em indivíduos menores de 20 anos.

 Os sintomas são oftalmoplegia externa crônica progressiva, degeneração pigmentaria da retina, fraqueza muscular, disfagia, disfunção do SNC, ataxia, demência, encefalopatia, surdez, cegueira, noturna, síncope, deficiência orgânica endócrina, defeitos de condução cardíaca e elevados níveis de proteína no fluido cerebroespinhal.

No DNA mt de indivíduos afetados ocorrem deleções que  variam de 1,3 a 8 kb e são na maioria dos casos esporádicas. As mutações acontecem nas células germinativas ou no inicio do desenvolvimento embrionário, seu local mais comum esta entre as posições 8469 e 13147 no gene. O fenótipo é definido pela razão da quantidade de deleções por quantidade de DNA mt normal, quando os níveis dessas deleções são bastante altos em todos os tecidos, essa doença causa a síndrome de Pearson cuja característica é a pancitopenia.

No momento não existe cura para a KSS, um possível tratamento é procurar impedir as replicações do DNA mt mutante ou estimular a replicação de DNA mt normal. Em casos individuais, benefícios no tratamento da doença foram causados pela aplicação da coenzima Q10 e de suplementos vitamínicos, porem esses benefícios possuem um período de ação curto.

MERRF (epilepsia mioclônica associada com fibras vermelhas anfractuadas)

É um distúrbio multissistêmico cujos sintomas são mioclonia, epilepsia generalizada, ataxia, fraqueza muscular, demência, surdez neurossensorial, neuropatia periférica e atrofia óptica. Poucos pacientes ainda podem apresentar cardiomiopatia, retinopatia pigmentar, sinais piramidais, oftalmoparesia, lipomas múltiplos. As mutações ocorrem no gene tRNALys podendo ser na transição A-G do nucleotídeo-8344, no  T8356C, no G8363A, no A8296G e no A3243G.

Pacientes com MERRF possuem diversidade clinica causada pela carga mutacional variável e disposição no tecido. Não se sabe o motivo do núcleo dentado do cerebelo e do núcleo de oliva da medula disporem de vulnerabilidade seletiva.

A doença é descoberta em fibroblastos, sedimento urinário, mucosa oral, folículo de cabelo ou músculo estriado esquelético.

Síndrome de Leigh

É um distúrbio neurodegenerativo progressivo seu inicio acontece no período neonatal ou entre 3meses e 1 ano de idade, é acompanhado por uma infecção virótica. Cerca de 75% dos pacientes morrem antes de completar 3 anos de vida. Sua descompensação esta relacionada com retardo psicomotor.

Os sintomas incluem hipotonia, espaticidade, distonia, fraqueza muscular, hipo ou hiper reflexia, crises convulsivas, atrofia optica, retinite pigmentosa, distúrbios do movimento do olho, cardiomiopatia hipertrófica, hepatomegalia e tubulopatia renal.

O diagnostico é realizado através de exames como a neuroimagem e dosagem do nível de ácido lático. Testes nas enzimas da cadeia respiratória em uma biopsia de músculo estriado esquelético e em outros tecidos como fibroblastos, leucócitos, fígado ou músculo estriado cardíaco também podem ser feitos.