Doenças Mitocondriais

UNIVERSIDADE FEDERAL DO PIAUÍ – UFPI

CURSO: BACHARELADO EM FARMÁCIA

DISCIPLINA: BIOQUÍMICA PARA FARMÁCIA

PROFª: Ms. MARIA DAS GRACAS CASTELO BRANCO SOARES

PERÍODO: 2014.1

DOENÇAS MITOCONDRIAIS

FRANCISCO TIAGO DOS SANTOS SILVA JÚNIOR

TERESINA-PI

As doenças mitocondriais são um capítulo relativamente recente no estudo das doenças humanas e seu entendimento fisiopatológico necessita de uma abordagem genética de cada paciente. O correto funcionamento das mitocôndrias depende da interação de dois genomas, o nuclear e o mitocondrial.

As mitocôndrias são organelas intracitoplasmáticas envoltas por duas membranas e estão presentes na quase totalidade das células eucariontes. A principal função atribuída à mitocôndria é a de prover energia à célula. Estima-se que mais de 90% do ATP necessário aos diversos propósitos biológicos seja produzido por essa organela. Além disso, estão também envolvidas com a biossíntese de pirimidinas e do grupo heme da hemoglobina (por meio de enzimas específicas), bem como com o metabolismo de colesterol e neurotransmissores.

As doenças mitocondriais são doenças por deficiência mitocondrial primária. As mais estudadas e mais comuns, em seu conjunto clínico, são as que afetam a cadeia respiratória.

A primeira doença mitocondrial foi descrita por Luft et al.¹, em 1959, sobre um paciente eutiroideano que apresentava longo histórico de sintomas relacionados a um estado de permanente hipermetabolismo com alterações morfológicas e bioquímicas da mitocôndria (doença de Luft). Somente na década de 1970 é que outras doenças mitocondriais começaram a ser descritas, principalmente seus aspectos bioquímicos.

Classificação da genética das doenças mitocondriais

As doenças mitocondriais podem ser classificadas geneticamente quando forem:

1. de aparecimento esporádico (por rearranjos do DNAmt-duplicações ou deleções);

2. por herança materna (tipicamente por mutações de ponto no DNAmt);

3. por herança mendeliana (tipicamente por defeitos do DNA nuclear).

Aparecimento esporádico (DNAmt)

As mutações esporádicas causadoras de encefalomiopatia mitocondrial descritas até o momento acometem apenas o DNAmt e não são vistas no DNA nuclear. Os exemplos típicos são a síndrome de kearns-Sayre (SKS), a oftalmoplegia externa crônica progressiva (OECP) e a síndrome de Pearson.

Oftalmoplegia, ptose e miopatia com fibras rajadas de vermelho (ragged-red fiber RRF) representam a tríade clínica que é altamente sugestiva de mutações do DNA mitocondrial. Pacientes com essas manifestações podem ser classificados em três grupos, de acordo com a época do início dos sintomas e a gravidade de suas manifestações clínicas. A variante mais grave é a síndrome de Kearns-Sayre (SKS), que é caracterizada por início antes dos 20 anos de idade, oftalmoplegia e retinite pigmentosa, acrescentando-se um dos seguintes comprometimentos: ataxia, hiperproteinorraquia ou bloqueio completo cardíaco. Outros sintomas incluem: diabetes mellitus (DM), surdez e sinais de neurodegeneração. Alguns indivíduos apresentaram na infância uma variante atípica designada como síndrome de Pearson caracterizada anemia sideroblástica, leucopenia, trombocitopenia e insuficiência pancreática exócrina, sendo a gravidade desses sintomas muito variável, podendo inclusive levar à morte. Os pacientes com a síndrome de Pearson, quando sobrevivem, desenvolvem posteriormente, a síndrome de Kearns-Sayre.

Herança materna

É neste grupo que se incluem as síndromes clínicas clássicas das doenças mitocondriais caracterizadas por uma mutação de ponto localizada em diversos sítios do DNAmt.

1. epilepsia mioclônica e miopatia com RRF (myoclocic epilepsy and ragged-red fiber, MERRF);

A síndrome MERRF pode se iniciar em qualquer idade. As manifestações clínicas que são mais comumente associadas ao diagnóstico de MERRF são a epilepsia (com crises mioclônicas generalizadas ou focais), a ataxia cerebelar e a miopatia. Seu curso é progressivo e a biópsia muscular mostra RRF. Outras manifestações incluem: demência, atrofia óptica, degeneração dos tratos corticoespinhais, neuropatia periférica, surdez, disfunção tubular proximal, cardiomiopatia, acidose láctica e hiperalaninemia. As miokclonais ocorrem em repouso e aumentam de frequência e amplitude com os movimentos, podendo ser associadas a descargas epileptiformes de grande amplitude na região occipital, que pioram com a fotoestimulação. Potenciais evocados somatossensitivos corticais gigantes também podem ser visto nessa patologia. Oitenta a 90% dos casos de MERRF são decorrentes da mutação de ponto A8344G no DNAmt, o qual codifica o tRNA Lys. Uma pequena porcentagem dos casos de MERRF alberga a mutção T8356C doDNAmt.

2. encefalomiopatias mitocondriais, acidose láctica e episódios similares a acidentes vasculares cerebrais (mitochondrial encephalomyopathy, latic acidosis and stroke-like episodes, MELAS);

As manifestações dessa doença podem aparecer em qualquer idade, mas ocorrem, principalmente, antes dos 45 anos, sendo um diagnóstico diferencial de acidente vascular cerebral (AVC) em jovens. Esses pacientes apresentam-se com AVCs que geralmente não respeitam território vascular, acometndo tanto pequenas como grandes artérias. O diagnóstico dessa doença, ás vezes, pode ser difícil, uma vez que sintomas de envolvimento multissistêmico presentes nas doenças mitocondriais, como miopatia, ataxia, cardiomiopatia, diabetes mellitus, retinite pigmentosa, hiperalaninemia, podem estar ausentes. A ataxia cerebelar é frequentemente observada em muitos anos o aparecimento de episódios de AVC.

Uma mutação no para o RNA transportador da leucina (tRNAleuur), levando á troca de A por G na posição do nucleotídeo 3243 do DNAmt (A3243G), é responsável por cerca de 80% dos casos de MELAS. A